孙宁玲：如何看待“JNC 8”对β受体阻滞剂的不同意见？
2014-01-02 北京大学人民医院 孙宁玲 医学论坛网
2013年高血压学界好不热闹，6月15日，欧洲高血压学会与欧洲心脏病学会(ESH/ESC)联合发布了《2013版动脉高血压诊疗指南》，12月18日，第8届美国预防、检测、评估和治疗高血压委员会(JNC 8)专家组成员报告《2014成人高血压管理指南》发布，随后美国高血压学会(ASH)和国际高血压
2013年高血压学界好不热闹，6月15日，欧洲高血压学会与欧洲心脏病学会(ESH/ESC)联合发布了《2013版动脉高血压诊疗指南》，12月18日，第8届美国预防、检测、评估和治疗高血压委员会(JNC 8)专家组成员报告《2014成人高血压管理指南》发布，随后美国高血压学会(ASH)和国际高血压学会(ISH)也发布了《美国社区高血压管理临床实践指南》。欧美指南均对降压靶目标有所放宽，但在降压药物的选择方面，欧美指南却“各自为政”，欧州指南仍然推荐将包括β受体阻滞剂在内的5类降压药作为抗高血压的初始及维持用药，JNC 8指南却未将β受体阻滞剂纳入一线用药。那么，中国临床医生应该如何客观看待欧美指南的不同推荐呢?
孙宁玲教授
“JNC 8”：因LIFE研究质疑β受体阻滞剂
JNC 8指南的制定严格依据循证医学证据，专家组将纳入的参考文献限定在1966-2009年间发表的大规模(至少2000例受试者)、多中心随机对照试验(RCT)。根据RCT证据，推荐初始降压治疗在4类药物[血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、钙拮抗剂(CCB)和噻嗪类利尿剂]中选择(中等推荐-B级)。
JNC 8指南专家组未将β受体阻滞剂作为一线用药推荐，主要原因是在一项RCT研究(氯沙坦干预降低高血压患者终点事件研究，LIFE研究)中，ARB组复合终点(包括心血管疾病死亡、心肌梗死、卒中)发生率低于β受体阻滞剂组。分析LIFE研究，发现其选取的受试者为55~80岁高血压伴左室肥厚(依据心电图诊断)患者，对比的β受体阻滞剂是阿替洛尔。在阿替洛尔与ARB氯沙坦的对比治疗中发现，氯沙坦组复合终点发生率较低，但两组总死亡率、心力衰竭和心肌梗死发生率无明显差异。在JNC 8指南的补充材料中提到，该证据的质量较低，因为其仅基于1项RCT研究，并且仅纳入1个特殊的患者群(高血压伴左室肥厚)。JNC 8指南也指出，β受体阻滞剂与其他4类降压药的对比研究显示，β受体阻滞剂与4类推荐药物作用相似，或证据尚不足以证明β受体阻滞剂的作用弱于其他降压药物。经4类降压药治疗后血压未达标者，可以加用其他降压药包括β受体阻滞剂。JNC 8指南仅基于LIFE研究而取消β受体阻滞剂的一线用药地位，在专家层次的争议较大。JNC 8对β受体阻滞剂的一线用药的定位是进步还是冒进值得思考。
中国共识：阿替洛尔不能代表所有β受体阻滞剂
2006年英国国家健康和临床优化研究所(NICE)和英国高血压学会(BHS)共同发布的《成人高血压治疗指南》提出“β受体阻滞剂不再是多数高血压患者的首选”时，国内众多专家给予了高度关注，并达成《β肾上腺素受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识》和《β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识》。共识指出，交感神经过度激活是高血压重要的发病机制之一，循证医学证据表明，β受体阻滞剂具有明确的降压疗效和心血管保护作用。β受体阻滞剂治疗高血压能改善患者的长期临床转归，包括降低病死率、脑卒中和心力衰竭患病率。多项大规模临床试验， 如STOP-H、MAPHY、UKPDS、CAPP、STOP-2研究，已经提供了充分的证据。
β受体阻滞剂是一大类药物，其中各种药物的疗效或循证医学证据以及在不同患者人群中的治疗效益可能不尽相同。阿替洛尔为水溶性β受体阻滞剂，虽然能够降低血压，但已被证实不具备心脏保护作用。但其他一些β受体阻滞剂有显著减少心血管病事件的循证医学证据，例如在美托洛尔高血压一级预防试验(MAPHY)中，3234例中年男性高血压门诊患者随机分组，接受美托洛尔或氢氯噻嗪治疗平均4.2年。在血压降低程度相似的情况下，与利尿剂组相比，美托洛尔组的总死亡率降低22%，冠心病事件减少24%，心血管病死亡率降低27%(图)。因此，阿替洛尔疗效不佳的结论，不能简单地类推至其他β受体阻滞剂。
JNC 8指南的制定严格依据循证医学证据，专家组将纳入的参考文献限定在1966-2009年间发表的大规模(至少2000例受试者)、多中心随机对照试验(RCT)。根据RCT证据，推荐初始降压治疗在4类药物[血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、钙拮抗剂(CCB)和噻嗪类利尿剂]中选择(中等推荐-B级)。
JNC 8指南专家组未将β受体阻滞剂作为一线用药推荐，主要原因是在一项RCT研究(氯沙坦干预降低高血压患者终点事件研究，LIFE研究)中，ARB组复合终点(包括心血管疾病死亡、心肌梗死、卒中)发生率低于β受体阻滞剂组。分析LIFE研究，发现其选取的受试者为55~80岁高血压伴左室肥厚(依据心电图诊断)患者，对比的β受体阻滞剂是阿替洛尔。在阿替洛尔与ARB氯沙坦的对比治疗中发现，氯沙坦组复合终点发生率较低，但两组总死亡率、心力衰竭和心肌梗死发生率无明显差异。在JNC 8指南的补充材料中提到，该证据的质量较低，因为其仅基于1项RCT研究，并且仅纳入1个特殊的患者群(高血压伴左室肥厚)。JNC 8指南也指出，β受体阻滞剂与其他4类降压药的对比研究显示，β受体阻滞剂与4类推荐药物作用相似，或证据尚不足以证明β受体阻滞剂的作用弱于其他降压药物。经4类降压药治疗后血压未达标者，可以加用其他降压药包括β受体阻滞剂。JNC 8指南仅基于LIFE研究而取消β受体阻滞剂的一线用药地位，在专家层次的争议较大。JNC 8对β受体阻滞剂的一线用药的定位是进步还是冒进值得思考。
中国共识：阿替洛尔不能代表所有β受体阻滞剂
2006年英国国家健康和临床优化研究所(NICE)和英国高血压学会(BHS)共同发布的《成人高血压治疗指南》提出“β受体阻滞剂不再是多数高血压患者的首选”时，国内众多专家给予了高度关注，并达成《β肾上腺素受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识》和《β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识》。共识指出，交感神经过度激活是高血压重要的发病机制之一，循证医学证据表明，β受体阻滞剂具有明确的降压疗效和心血管保护作用。β受体阻滞剂治疗高血压能改善患者的长期临床转归，包括降低病死率、脑卒中和心力衰竭患病率。多项大规模临床试验， 如STOP-H、MAPHY、UKPDS、CAPP、STOP-2研究，已经提供了充分的证据。
β受体阻滞剂是一大类药物，其中各种药物的疗效或循证医学证据以及在不同患者人群中的治疗效益可能不尽相同。阿替洛尔为水溶性β受体阻滞剂，虽然能够降低血压，但已被证实不具备心脏保护作用。但其他一些β受体阻滞剂有显著减少心血管病事件的循证医学证据，例如在美托洛尔高血压一级预防试验(MAPHY)中，3234例中年男性高血压门诊患者随机分组，接受美托洛尔或氢氯噻嗪治疗平均4.2年。在血压降低程度相似的情况下，与利尿剂组相比，美托洛尔组的总死亡率降低22%，冠心病事件减少24%，心血管病死亡率降低27%(图)。因此，阿替洛尔疗效不佳的结论，不能简单地类推至其他β受体阻滞剂。
β受体阻滞剂优势患者群
与JNC 8 指南不同，2013版欧洲高血压指南仍然建议噻嗪类利尿剂、CCB、β受体阻滞剂、ACEI、ARB无论作为单药治疗或是某些联合方案，均适合抗高血压的初始及维持治疗;认为现有证据尚不足以证明β受体阻滞剂的降压效果与靶器官保护作用弱于其他降压药物，故β受体阻滞剂仍应被视为一类有效的降压药物。ESC工作组认为，各类药物减少主要心血管事件的作用无显著差异，积极良好的治疗策略可以实现良好的血压控制;各类药物均有禁忌证，应针对临床人群的特征来选择药物，以发挥更好疗效;按照传统方式将降压药分为一线、二线、三线的顺序应用，缺乏科学性也不利于临床判断，应该避免;强有力证据支持两药或多种药物联合应用。在特殊情况下优先选择的药物推荐中，推荐β受体阻滞剂用于高血压合并既往心梗、心绞痛、心力衰竭、房颤等的治疗。
对于合并其他疾病的患者群，JNC 8指南更多地关注高血压合并糖尿病或慢性肾病患者，而未涉及应用β受体阻滞剂的最优势人群高血压合并冠心病和心力衰竭人群。然而，几乎与JNC 8指南同步发布的ASH/ISH的《美国社区高血压管理临床实践》指南则对高血压合并糖尿病、慢性肾病、临床冠状动脉疾病、卒中以及心力衰竭5类人群进行了药物推荐，其中β受体阻滞剂给予了重要定位。这项指南指出，高血压合并临床冠状动脉疾病患者首选β受体阻滞剂联合ARB或ACEI;高血压合并心衰时，有症状的心衰患者通常应接受ARB 或ACEI+β受体阻滞剂+利尿剂+螺内酯综合治疗。
亚洲和中国指南及共识是如何推荐
《中国高血压防治指南》(2010年修订版)指出，常用降压药物包括CCB、ACEI、ARB、利尿剂和β受体阻滞剂5类，以及由上述药物组成的固定配比复方制剂。不同种类降压药物之间的临床对比研究结果显示，降低血压是这些降压药物减少心脑血管并发症的最主要原因，药物之间的差异总体很小，但就特定并发症而言仍有差异。《老年高血压的诊断与治疗中国专家共识》(2011版)也指出，临床常用的5类降压药均可用于老年高血压的治疗。
《β受体阻滞剂在高血压治疗中的作用的亚洲专家建议》于2011年公布在《当前医学研究和观点》[Curr Med Res Opin 2011,27(5):1021] 。这一专家建议指出，使用β受体阻滞剂可将血压控制在<140/90 mmHg,为了预防新发冠心病、心衰和左室肥厚，心率应控制在<70 bpm。同时，高血压伴冠心病患者心率需控制在≤65 bpm,大多数高血压患者的血压和心率都应当达标。
《β受体阻滞剂在高血压应用中的中国专家指导建议》公布于2013年，并发表在《中华高血压杂志》和《中国医学前沿杂志》。其中提出几点β受体阻滞剂的临床指导建议：①高血压伴交感活性增高及心率偏快(静息心率>70 bpm)的中青年、高血压伴冠心病或心力衰竭、高血压合并心房颤动(心室率快者)患者优先推荐使用β受体阻滞剂;②不适宜首选β受体阻滞剂的人群包括高龄老年、肥胖、糖代谢异常、脑卒中、严重慢性阻塞性肺病患者，禁忌用于支气管哮喘，Ⅱ度及以上房室传导阻滞，严重心动过缓，间歇跛行的患者;③常规使用β受体阻滞剂血压未达标，而心率仍>70 bpm的高血压患者可加大β受体阻滞剂剂量，有利于血压和心率双达标，如血压未达标，心率已<70 bpm，可联合二氢吡啶类CCB。治疗过程中应常规进行血压和心率评估;④高血压伴冠心病或心力衰竭的患者，β受体阻滞剂应从小剂量开始应用，在患者可耐受的状态下尽可能增加剂量使心率达标;⑤单纯高血压患者使用β受体阻滞剂后如心率已降至55 bpm(静息状态)以下血压仍未达标者可联合二氢吡啶类CCB，血压已达标者可适当缓慢减少β受体阻滞剂剂量，对于不能耐受β受体阻滞剂的高血压伴冠心病或心衰患者要慎重评估，缓慢减少剂量，切勿突然停药;⑥对有严重肥胖的代谢综合征或糖尿病的高血压患者，需评估后使用β受体阻滞剂，并监测血糖、血脂变化，建议使用比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛、阿罗洛尔或奈必洛尔;⑦在使用β受体阻滞剂时应监测血糖、血脂，定期进行血压和心率达标的评估，以最大限度地保证患者使用的依从性和安全性。
高血压患者的风险不仅取决于血压水平，还取决于患者的并发症、合并症以及其他心血管危险因素。降压治疗药物的应用需要遵循个体化原则，根据患者具体情况和耐受性及个人意愿或长期承受能力，选择适合患者的降压药物。在β受体阻滞剂中，选择性β1受体阻滞剂(例如美托洛尔、比索洛尔)不良反应较少，既可降低血压，也可保护靶器官、降低心血管事件风险。β受体阻滞剂尤其适用于伴快速性心律失常、冠心病心绞痛、慢性心力衰竭、交感神经活性增高以及高动力状态的高血压患者。
我国高血压患者数量众多，高血压患病率持续增长，高血压是我国人群脑卒中及冠心病发病及死亡的主要危险因素。加强高血压防治工作具有非常重要的现实意义。我国高血压患者发病和人群特点与西方有显著差异，面对国外发布的各种高血压指南，盲目跟风是没必要的。我们仍然需要立足国情，在现有的中国高血压指南的指导下开展临床实践工作。
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