女性卵巢功能不全的管理

2016 年 1 月人类生殖学杂志刊发了欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)发布的女性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)的管理指南，该指南小组针对过早卵巢功能不全诊断和治疗制定了 99 条指导意见，并回答了 31 个关键性问题。

指南要点总结：

1. 2008 年美国生殖医学协会 POI 诊断标准生化指标 FSH> 40 IU/l;然而在该「指南」中，POI 被重新严格定义：月经稀发或闭经至少 4 个月;两次 FSH 水平 >25IU/L(间隔 4 周检测)。

2. POI 病因寻找重视患者遗传学检查，包括染色体异常和脆性 X 前突变检测等;强调自身免疫疾病抗体 21OH-Ab/ACA 和 TPO 抗体检测的重要性。

3. POI 疾病对患者身心健康影响：预期寿命缩短、不孕不育、心血管疾病风险增加、骨密度降低、性功能减弱、负面心理。

4. POI 患者生活方式的改变(戒烟、适当身体锻炼和保持健康体重等)可降低心血管疾病和骨密度降低的风险。

5. 激素替代治疗(HRT)的疗效是明确的，其不仅可改善其症状并能降低其并发症的发生率。

6. 与炔雌醇和结合雌激素相比，雌二醇是治疗 POI 患者最佳的雌激素。

7. HRT 方案中雌激素应联合孕激素治疗，孕激素可保护子宫内膜。

8. 乳腺癌患者禁止使用 HRT 治疗;对于无乳腺癌病史的 POI 患者，HRT 治疗并不会增加其发生乳腺癌风险;BRCA1/2 突变预防性切除卵巢的患者，仍然可以使用 HRT 治疗。

9. 不同 POI 患者给药方式不同(口服和经皮)，有高血压、静脉血栓风险高和肥胖的 POI 患者应选择经皮给药。

10. 对于 Turner 综合征或其他染色体异常引起的 POI 女孩，给予 HRT 青春期诱导治疗。

POI 的定义：

POI 是指女性 40 岁之前卵巢功能丧失，表现为闭经或月经稀发，伴有促性腺激素升高和雌激素降低。其发生率约为 1%。

POI 的诊断标准：

出现闭经或月经稀发症状至少 4 个月时间，两次 FSH 均 > 25IU/L(间隔大于 4 周以上)。(专家建议 GPP)

为了明确 POI 的病因，怀疑 POI 的妇女需要完成哪些检查?

1. 非医源性引起的 POI，均应进行染色体检测。(证据等级 C)

2. 脆性 X 前突变检测。(证据等级：B)

3. 常染色体遗传检测不作为常规 POI 患者检测项目，除非其有证据表明患者可能是特定突变。(GPP)

4. 病因不明或怀疑自然免疫疾病的 POI 患者行 21OH-Ab(或 ACA)筛查，如果 21OH-Ab/ACA 筛查阳性的 POI 患者咨询内分泌专家以排除 Addison’s disease 的可能。(证据等级 C)

5. 病因不明或怀疑自然免疫疾病的 POI 患者行 TPO- Ab 检测，TPO 抗体阳性的患者每年进行促甲状腺激素(TSH)检测。(证据等级 C)

6. 没有充足的证据对 POI 患者进行糖尿病筛查。

7. 没有充足的证据对 POI 患者进行感染筛查。

8. 评估医学或手术对卵巢功能的损伤对 POI 患者的影响。

9. 尽管没有证明吸烟与 POI 有因果关系，但是吸烟可导致绝经时间提前。因此，一旦患者出现 POI 倾向，医生应建议患者戒烟。(GPP)

10. 但绝大多数 POI 患者是查不到病因的。

POI 疾病对患者的影响

1. 对患者寿命的影响

未经治疗的 POI 患者其预期寿命将会缩短，其主要由于心脏疾病引起。为了降低 POI 患者的心血管疾病的发生率，专家建议 POI 患者应该戒烟、进行适当锻炼和保持健康体重。(证据等级 C)

2. 对受孕的影响

(1)POI 患者自然受孕的可能性很小，但没有生育要求的 POI 患者仍然要进行避孕。(GPP)

(2)目前没有有效的治疗手段提高 POI 患者的卵巢功能和自然受孕率。(证据等级 A)

(3)目前卵细胞捐赠是 POI 患者受孕的可靠选择。(证据等级 C)

(4)确诊为 POI 的患者，已没有保留生育能力的机会。(GPP)

3. 对妊娠的影响

(1)自发性 POI 和大多数化疗药物所致 POI 患者，自然怀孕后其母婴结局与正常妇女妊娠无差别。(证据等级 B)。

(2)卵细胞捐赠受孕的 POI 患者其风险相对较大，其应到临床经验丰富产科就诊(证据等级 C)。

(3)子宫部位曾接受放射治疗的孕妇产科并发症率较高，因此其应到临床经验丰富产科就诊。(证据等级 C)。

(4)Turner 综合征患者妊娠，其产科和非产科并发症发生率均较高，因此其应到心脏病专家水平较高的产科就诊。(证据等级 D)

(5)心内科专家应参与到接受蒽环类和或心脏放疗的孕妇的诊疗中。(证据等级 D)

4. 对骨骼健康的影响

(1)POI 会有骨密度降低的风险(证据等级 B)。

(2)女性应该保持一种健康的生活方式，包括负重锻炼、不吸烟和维持正常体重等保持骨骼健康。(GPP)

5. 对心血管系统的影响

(1)POI 女性其患心血管疾病风险增加，其应该改变其生活方式包括戒烟、进行适当锻炼和保持健康的体重。

(2)POI 患者早期接受激素替代治疗可以降低其心血管疾病的风险，其激素替代治疗疗程从发现 POI 到正常女性绝经年龄。

6. 对心理健康的影响

POI 诊断对患者的心理健康有负面影响，并影响其生活质量。(证据等级 D)

7. 对性功能的影响

(1)定期询问 POI 患者性健康和性功能。(GPP)

(2)适当的激素替代治疗可改善 POI 患者性功能。如果有性交不适，局部给予雌激素。(证据等级 C)

(3)POI 患者应知道睾酮可以作为激素替代治疗的补充药物，但是长期的疗效和影响未知。

POI 治疗

激素替代治疗(HRT)可用于改善 POI 患者低雌激素症状。(证据等级 C)

(1)医生应建议 POI 患者使用 HRT 治疗以预防心血管疾病和骨质疏松。(证据等级 C)

(2)在自然绝经年龄前使用 HRT 并不增加女性患乳腺癌的风险。(证据等级 D)

(3)激素替代治疗方案中雌激素应该联合孕激素以保护子宫内膜。(证据等级 B)

(4)雌激素替代治疗方案中雌二醇优于炔雌醇和结合雌激素。(证据等级 C)

(5)HRT 治疗使用孕激素是有益处的，最佳方案为口服雌孕激素联合疗法。

(6)HRT 治疗使用雄激素证据有限，其对 POI 患者长期的健康影响至今不清楚。如果使用雄激素，患者应每 3～6 月复诊，最长使用 24 个月。

(7)Turner 综合征引起的 POI，HRT 治疗应贯穿整个青春期至自然绝经年龄。

(8)乳腺癌患者禁忌使用 HRT 治疗。(证据等级 B)

(9)BRCA1/2 突变患者预防性切除卵巢后，如果没有乳腺癌病史，可选择 HRT 治疗。(证据等级 C)

(10)因子宫内膜异位症切除卵巢的患者，使用雌孕激素联合疗法可预防疾病复发和改善疾病症状。(证据等级 C)

(11)偏头痛不是 POI 患者 HRT 治疗的禁忌症。(GPP)

(12)如果在 HRT 治疗过程中偏头痛症状加重，可减量或更改治疗方案。(GPP)

(13)高血压不是 HRT 治疗的禁忌证。(GPP)

(14) 如果 POI 患者伴有高血压，最佳给药方式为经皮注射雌二醇。(证据等级 C)

(15) 有静脉血栓形成高危风险的 POI 患者，最佳给药方式为经皮注射雌二醇。(证据等级 B)

(16)有静脉血栓病史的 POI 患者在使用 HRT 治疗之前应征询血液科专家。(GPP)

(17)肥胖患者或超值 POI 患者，最佳给药方式为经皮注射雌二醇。(证据等级 C)

(18)子宫肌瘤不是 POI 患者使用 HRT 治疗的禁忌证。(证据等级 B)

青春期诱导治疗

(1)HRT 诱导青春期原则：12 岁开始使用低剂量雌二醇替代治疗，2～3 年内逐渐增加剂量直至达到常规剂量。(证据等级 C)

(2)由于诊断较晚的青春期女孩，可改变 HRT 诱导治疗方案。(证据等级 D)

(3)最佳的给药方式(口服和经皮雌激素)证据不足，因经皮雌激素有更高的生理雌激素浓度，经皮雌激素认为更佳。(证据等级 B)

(4)HRT 诱导青春期治疗禁止使用口服避孕药。(证据等级 D)

(5)青春期诱导治疗方案中雌激素至少两年以上后加用孕激素联合治疗，或者应用雌激素后出现子宫内膜突破性出血。