Urol Oncol：上尿路上皮癌的优化治疗
2017-08-11 佚名 肿瘤资讯
对尿路上皮癌（UC）分子机制理解的不断进展，改善了UC的治疗和治疗结果，虽然大部分进展源于膀胱UC，但同样适用于上尿路上皮癌（UTUC）。美国Campbell教授在Urol Oncol杂志上发文，介绍了目前UTUC的治疗策略，围手期化疗证据、UC和UTUC分子分类以及免疫节点治疗的优化。 UTUC是肾盂和输尿管肿瘤的混合，发生率占所有UCs的5%，肾盂UC与输尿管UC的比例2：1。UTUC的环境
对尿路上皮癌（UC）分子机制理解的不断进展，改善了UC的治疗和治疗结果，虽然大部分进展源于膀胱UC，但同样适用于上尿路上皮癌（UTUC）。美国Campbell教授在Urol Oncol杂志上发文，介绍了目前UTUC的治疗策略，围手期化疗证据、UC和UTUC分子分类以及免疫节点治疗的优化。
UTUC是肾盂和输尿管肿瘤的混合，发生率占所有UCs的5%，肾盂UC与输尿管UC的比例2：1。UTUC的环境风险因素包括烟草、芳香胺和氯化溶剂暴露、巴尔干肾病、中药肾病，某些遗传性疾病也与UTUC有关，如林奇综合征，由MMR基因突变形成MSI所致，不过散发UTUC也可检测到MSI，是很重要的亚组。
手术
UTUC分期很具挑战性，因分期错误而选择一线手术治疗可影响肾功能，进而影响含铂化疗。有研究显示以肌酐清除率60ml/min为界，根治性肾输尿管切除术（RNU）后只有不足15%的患者在辅助治疗中采用顺铂治疗。
为了提高分期准确性，Favaretto根据324例患者的数据建立了预测模型用于评估RNU时的风险，影像学显示局部侵犯、输尿管镜发现高级别疾病为不良预后因素，肾盂积水不具预后作用。而其它研究则认为肾盂积水可预测进展期疾病。其它影响癌症特异性生存的临床风险因素包括活检证实肿瘤为高级别、无蒂结构。
虽然很多机构倡导UTUC新辅助化疗，指南中也认为适用于高级别疾病，但仍有很多人认为RUN联合膀胱袖状切除是手术治疗局部UTUC的金标准。目前正在探讨内镜手术治疗，保留肾脏手术（KSS）与肿瘤所在位置有关，包括节段性输尿管切除、输尿管镜手术或经皮手术。Meta分析显示RNU和KSS的疾病特异性生存和总生存无差别，不过这项分析纳入的研究证据水平低且异质性明显。
NCCN指南强调低级别肿瘤可选择RNU或KSS，欧洲指南定义低危UTUC为低级别、乳头状结构、肿瘤小于1cm、单一损害、影像学上无侵袭表现，满足所有上述标准时考虑KSS治疗，刚刚更新的欧洲指南认为低级别UTUC不伴影像学侵袭时，输尿管镜和经皮治疗与RUN的生存结果相似。
化疗
目前没有前瞻性随机研究涉及辅助和新辅助化疗治疗UTUC，只有2项研究评估了肾输尿管切除术后辅助性膀胱内化疗预防膀胱癌，结果显示有获益。
对肌肉侵犯膀胱癌二大指南支持根治手术前使用新辅助化疗。由于缺少证据，欧洲指南未陈述新辅助化疗在UTUC中的作用。早期研究显示新辅助化疗可以有更高的降期率，改善疾病特异性生存和总生存，与膀胱尿路上皮癌结果相似。另有meta分析就有限数据分析，结果显示含顺铂新辅助和辅助化疗有获益，不过目前更多证据支持辅助治疗，只是术后肾功受损少有患者有机会接受辅助治疗。这项meta分析还显示非顺铂化疗对UTUC的治疗作用极差。目前有临床研究正在探讨围手术期治疗对UTUC的作用。
Porter等发现1992-2002 SEER数据库中肌肉侵袭性UC II、III期和IV期采用新辅助化疗的只有1.4%、7.3%和11.0%，最常用药物是吉西他滨、卡铂和紫杉醇，顺铂排位第四。近期研究显示只有36%患者接受含顺铂化疗，27%接受卡铂治疗。卡铂代替顺铂用于各种化疗组合中，但无法替代顺铂治疗所致的反应率、反应持续时间和生存。
一项II期研究采用一线吉西他滨+紫杉醇+阿霉素（GTA）治疗不适合顺铂治疗的不可切除转移性疾病患者，总反应率56.4%，16例患者肌酐清除率改善至适合顺铂治疗，8例初始因淋巴结阳性或不可切除者可接受手术治疗。因此Campbell教授所在中心采用该方案治疗肌酐清除率不足50ml/min或有明显肾盂积水不适合经皮造口引流的患者。3周期化疗后如果肌酐清除率超过50ml/min，则改用含顺铂治疗，采用这种治疗后许多肾盂积水或肾盂输尿管积水的患者肾功改善，后续可更安全的应用含顺铂化疗。
免疫治疗
自含顺铂方案治疗UC后，最有前景的治疗是靶向PD-L1轴的免疫节点抑制治疗，首个获批治疗UC的药物是atezolizumab，I期研究中65例患者的治疗反应率26.2%，PD-L1高表达者治疗反应率更高，II期研究中反应率15%，为持续反应，生存优于历史对照。纳武单抗I/II期研究中患者为顺铂治疗后进展的UC，反应率24%，部分为持续反应。派姆单抗IB研究也是针对顺铂治疗进展的UC患者，反应率24%，持续治疗反应，耐受性极佳。
林奇综合征也可少见的表现为膀胱肿瘤，上尿路是更常见的MSI肿瘤部位，既可有胚系突变，也可有体突变，约占30%。MSI结肠癌采用免疫治疗的反应率可达40%，其它非结肠MSI肿瘤的免疫治疗反应率达71%，所以虽然MSI UTUC免疫节点抑制治疗的具体反应率目前仍不清楚，但因其良好耐受性和持续治疗反应，在含铂治疗失败后多数患者应考虑免疫治疗。
分子改变
膀胱尿路上皮癌的分子特征和分类正在发生较大变化，多个研究小组认为UC存在luminal型和基底型，基底型预后最差。DDMVAC研究采用分子分型，结果表明基底型患者新辅助化疗的生存最佳，所有发生骨转移的患者均为p53样亚型。Sanford发现上尿路肿瘤更易为luminal型。
最近有人提出UTUC的4种分子亚型，部分与luminal和p53样亚型相似，所有UTUC至少有一个FGFR3、KMT2或PIK3CA突变，高级别肿瘤具有明显的基因组不稳定性和削弱的DNA损害反应率。FGFR3突变频度在UTUC中更高，FGFR突变在非侵袭性膀胱癌中更常见，与较低免疫细胞浸润和低PD-L1表达相关。多个靶向UC FGFR的药物见表1，其中erdafitinib为全FGFR酪氨酸激酶抑制剂，I期研究显示毒性可接受，对既往接受过治疗的患者有活性。
结语
UTUC的治疗数据多源于膀胱UC治疗数据的外推，优化UTUC治疗需要进一步危险分层，新的免疫节点抑制剂的引入、靶向FGFR药物的问世都极有可能改善转移性疾病的结果，因此应进一步研究其分子特征，以更好优化化疗、免疫治疗、靶向治疗，更好改善UTUC的结果。
原始出处：
Campbell MT, Shah AY, Matin SF, et al.Optimizing management of upper tract urothelial carcinoma.Urol Oncol. 2017 Jul;35(7):492-498. doi: 10.1016/j.urolonc.2017.05.009. Epub 2017 Jun 1.
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