中科院上海药物所耿美玉课题组和丁健院士课题组合作，研究揭示了组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂对乳腺癌治疗不敏感的机制。相关研究已在线发表于《癌症细胞》。
HDAC抑制剂是靶向肿瘤表观遗传修饰的分子靶向药物，但其治疗实体肿瘤效果不佳，且因机制不明，尚无合理的用药策略，极大限制其在临床上的广泛使用，成为领域内亟待解决的科学问题。
该研究以乳腺癌/三阴乳腺癌为切入点，首次揭示细胞因子受体家族成员白血病抑制因子受体（LIFR）的反馈激活，是介导HDAC抑制剂治疗实体瘤不敏感的重要原因。研究发现，HDAC抑制剂通过上调LIFR基因启动子区的乙酰化修饰水平，招募组蛋白乙酰化修饰识别蛋白BRD4，进而转录上调肿瘤组织中LIFR表达水平，激活下游JAK-STAT3经典信号通路，致使临床治疗失败。尤为重要的是，联合BRD4或JAK抑制剂能够明显增敏HDAC抑制剂在乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌的治疗效果。
专家表示，该项研究成果对指导HDAC抑制剂治疗其他实体瘤具有普遍的指导意义，而LIFR-STAT3的激活则是HDAC抑制剂联合用药的重要标志物，其基于机制的联合用药策略将具有重要的临床转化价值。
原始出处Hanlin Zeng2, Jia Qu2, Nan Jin2, Jun Xu, Chenchu Lin, Yi Chen, Xinying Yang, Xiang He, Shuai Tang, Xiaojing Lan, Xiaotong Yang, Ziqi Chen.et.al.Feedback Activation of Leukemia Inhibitory Factor Receptor Limits Response to Histone Deacetylase Inhibitors in Breast Cancer.Cancer Cell.2016
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