Cell：精准制导技术诞生，可摧毁任意细胞内的任意蛋白
2017-11-17 佚名 学术经纬
在人体中，蛋白质有着各种重要生理功能。因此，一旦蛋白质出现异常，就会给人带来疾病。因此，目前许多靶向疗法所采取的策略，就是抑制特定蛋白，从而控制病情。但这些方法只是暂时绑住了坏蛋的手脚，并没有给他们宣判死刑。一旦药物没有起到应有的效果，这些坏蛋就会逍遥法外，为非作歹。
在人体中，蛋白质有着各种重要生理功能。因此，一旦蛋白质出现异常，就会给人带来疾病。因此，目前许多靶向疗法所采取的策略，就是抑制特定蛋白，从而控制病情。但这些方法只是暂时绑住了坏蛋的手脚，并没有给他们宣判死刑。一旦药物没有起到应有的效果，这些坏蛋就会逍遥法外，为非作歹。
▲该研究的主要负责人Melina Schuh博士（图片来源：MPG）
今日，顶尖学术期刊《细胞》上刊登的一篇论文，给我们提供了一种全新的蛋白靶向技术。来自欧洲的一群科学家宣布，他们能精准而快速地降解任何内源性蛋白。如果这一技术能在临床上加以应用，无疑能极大地改变新药研发格局。
这一突破性技术的核心在于一种叫做Trim21的蛋白，由知名的英国分子生物学实验室（Laboratory of Molecular Biology）发现。在正常细胞内，一旦出现病毒感染，抗体就会进入细胞，结合病毒。而Trim21能够识别“抗体-病毒”复合体，给它们打上“垃圾”的标签。随后，蛋白酶体就会把“抗体-病毒”复合体进行降解。
研究人员马上就想到，或许他们也能利用同样的机理，让Trim21蛋白针对细胞内的任意蛋白。为了检验这个想法，他们设计了一个实验，将一些抗体引入到了细胞内，而这些抗体可以针对细胞内的特异蛋白，形成“抗体-蛋白”复合体。有意思的是，Trim21同样能给它们打上“垃圾”的标签，并送往蛋白酶体处降解。研究人员发现，在短短的几分钟里，他们所要靶向的蛋白就消失不见了，这彰显了这套系统的快速。
▲利用Trim21和抗体，我们能降解任何细胞里的任意蛋白（图片来源：《细胞》）
“有了这套工具，我们也许能首次直接靶向任何细胞内的任何一种蛋白，” 该研究的主要负责人Melina Schuh教授说道：“大自然给我们提供了所有必需的工具，关键在于要从中找到正确的工具，并加以组合，为我们服务。”
当然，这项技术的开发远未这么简单。研究人员们发现，许多细胞里的Trim21水平很低，压根不足以执行消除“抗体-蛋白”复合体的工作。于是，研究人员们对自己的技术进行了改进——在引入抗体时，他们也同时引入了更多Trim21蛋白。这样一来，他们所面临的难题就迎刃而解。
▲这项研究的图示（图片来源：《细胞》）
许多科学家对该技术展现出了浓厚兴趣——它解决了研究人员们之前经常遇到的一大难题：尽管科学家们能使用RNAi技术对特定蛋白的合成进行抑制，但这只能避免新蛋白的产生。由于某些蛋白的寿命极长，即便新蛋白的合成得到了抑制，旧蛋白依然能在细胞里存活许久，这会让RNAi失去意义，也会影响研究工作的进行。直接降解蛋白就没有这个问题。
此外，对于如巨噬细胞那样无法使用基因编辑或RNAi的细胞来说，这套系统带来了一种敲除特定蛋白的全新可能。“基因编辑或RNAi对巨噬细胞不起作用，因为它们能很好地识别外源DNA和RNA，” 另一名资深作者Leo James教授说道：“现在，我们能清除巨噬细胞里的特定蛋白，从而研究它们在这一独特细胞类型中扮演的作用。”
由于抗体的特异性，这项技术还能清楚地区分同一种蛋白的两种不同变体。举例来说，某些患者体内的一份遗传拷贝上是致病基因，另一份则是正常基因。这套系统就能把这两种基因编码的蛋白给区分开来，只消灭出错的蛋白。
“当然，在细胞系中起效，和能治愈疾病是完全不同的。它的临床应用还很遥远，” Schuh教授在谈到应用前景时说道：“但我们的工作能为疾病的抗体疗法提供一片新天地。”
原始出处：Dean Clift， William A. McEwan， Larisa I. Labzin， et al. A Method for the Acute and Rapid Degradation of Endogenous Proteins. Cell. November 16， 2017
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