PNAS：科学家发现抑郁症与生物钟紊乱有关

伴随着抑郁症出现的睡眠紊乱或者其他生理节奏混乱，有可能对大脑产生影响。关于大脑基因活性的研究表明，抑郁症患者的日常生物钟可能是紊乱的。这项研究结果刊登在5月13日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

“这是一项非常重要的研究，相当令人吃惊。”特拉维夫大学研究生物周期节律的生理学家Noga Kronfeld-Schor说，“我们已经有一些间接证据，但这确实说明了生物钟紊乱和抑郁症有联系。”

对于哺乳动物，诸如睡觉、激素代谢以及饮食方式这些日常节律，都遵循着大脑中的主时钟，而主时钟的节奏由部分基因以及昼夜交替来维持。主时钟也可以和大脑或身体其他部位的时钟不同步。密歇根大学的统计遗传学家李军（音译）说，这种不同步，会产生例如时差感这样的身体不适。

抑郁症患者通常还会有生理节奏的紊乱。但是造成紊乱的分子和细胞机制尚未确定。李教授和他的同事采用了一组相当不寻常的样本——34位抑郁症患者和55位非抑郁症者死亡后的大脑。李教授说，这些人都是死于突发性原因，比如心脏病或者自杀，他们的大脑都是立即被冻存起来的。

在计算出死者的死亡时间与日出时间的差值后，研究小组收集并研究了六个脑区的12000条基因打开的活性记录。李军指出，非抑郁症者的基因活性记录都是有规律可循的，有些死者的基因活性在日出时达到顶峰，其余的则在正午达到峰值；而抑郁症患者的基因活性似乎与时间无联系，也不可预测。

这项研究没有证明到底是抑郁症导致了昼夜节律的紊乱，还是昼夜节律混乱导致了抑郁症，但加州大学的分子生物学家、遗传学家傅嫈惠表示，它证实了两者之间是有联系的，也可能对受到影响的生理过程展开进一步的研究。

研究中分析的大脑只研究了基因活动的一个时间点，那就是死亡的时候。昼夜节律的研究人员通常只对死者大脑在24小时内的表现进行测试。但这个方法适用于采样血细胞，并不适用于大脑。傅教授说，大脑数据采集于几所大学，包括加州大学欧文分校脑库，数据虽不完美，但还是令人印象深刻。

“这组数据非常可靠，”傅教授说，“至于要收集30至50个大脑样本？光是采集血液或颊上皮细胞就够难的了。”

Circadian patterns of gene expression in the human brain and disruption in major depressive disorder

A cardinal symptom of major depressive disorder (MDD) is the disruption of circadian patterns. However, to date, there is no direct evidence of circadian clock dysregulation in the brains of patients who have MDD. Circadian rhythmicity of gene expression has been observed in animals and peripheral human tissues, but its presence and variability in the human brain were difficult to characterize. Here, we applied time-of-death analysis to gene expression data from high-quality postmortem brains, examining 24-h cyclic patterns in six cortical and limbic regions of 55 subjects with no history of psychiatric or neurological illnesses (“controls”) and 34 patients with MDD. Our dataset covered ∼12,000 transcripts in the dorsolateral prefrontal cortex, anterior cingulate cortex, hippocampus, amygdala, nucleus accumbens, and cerebellum. Several hundred transcripts in each region showed 24-h cyclic patterns in controls, and >100 transcripts exhibited consistent rhythmicity and phase synchrony across regions. Among the top-ranked rhythmic genes were the canonical clock genes BMAL1(ARNTL), PER1-2-3, NR1D1(REV-ERBa), DBP, BHLHE40 (DEC1), and BHLHE41(DEC2). The phasing of known circadian genes was consistent with data derived from other diurnal mammals. Cyclic patterns were much weaker in the brains of patients with MDD due to shifted peak timing and potentially disrupted phase relationships between individual circadian genes. This transcriptome-wide analysis of the human brain demonstrates a rhythmic rise and fall of gene expression in regions outside of the suprachiasmatic nucleus in control subjects. The description of its breakdown in MDD suggests potentially important molecular targets for treatment of mood disorders.