Acta Neuropathologica: 在器官型脑片培养和体内，神经元活动调节α-突触核蛋白的聚集和扩散
2020-10-11 MedSci原创 MedSci原创
错误折叠的α-突触核蛋白形成被称为Lewy小体（LB）和Lewy轴突（LN）的神经元包涵体，这是帕金森病（PD）和Lewy小体痴呆（DLB）的病理特征。
错误折叠的α-突触核蛋白（αSyn）形成被称为Lewy小体（LB）和Lewy轴突（LN）的神经元包涵体，这是帕金森病（PD）和Lewy小体痴呆（DLB）的病理特征，而多系统萎缩（MSA）中的胶质细胞浆内含物（GCI）也含有纤维αSyn，但在少突胶质细胞中而不是在神经元中发现。阿尔茨海默病（AD）患者的大脑中也普遍存在αSyn病理学，而伴有αSyn病理学的神经退行性疾病通常被称为突触核蛋白病。
αSyn预制纤维(PFF)诱导内源性αSyn聚集，导致突触传递减少。神经元活动调节αSyn的释放，然而，神经元活动是否调节αSyn病理学的扩散仍然是个未知数。在这里，我们建立了野生型（WT）小鼠海马切片培养系统，发现CA3区Ca2+内流和αSyn PFF的摄取均高于CA1亚区。在αSyn PFF处理的海马或中脑切片培养中，药物增强的神经元活性显著增加了αSyn病理学改变，加速了多巴胺能神经元的退化。一直以来，神经元过度活跃促进了PFF在微流体腔内沿轴突/树突转运。出乎意料的是，增强IRRK2 G2019s突变切片培养的神经元活性进一步增加了αSyn病理学，尤其是LB的形成比WT切片培养的多。最后，在WT小鼠背侧纹状体注射αSyn PFF和化学发生调节剂后，运动行为和αSyn病理学都有可能因增强神经元活性而恶化，因为它们通过降低神经元活性而得到改善。因此，深入了解神经元活动对αSyn聚集和扩散的影响以及多巴胺能神经元的脆弱性，可能为LB病（LBD）患者提供新的治疗策略。
方法：全长人α突触(1-140)蛋白在BL21 (DE3) RIL细胞中表达，并进行纯化。将重组αSyn稀释至5 mg/mL于无菌杜尔贝科PBS（Cellgro，Mediatech；pH调节至7.0，无Ca2+或Mg2+）中，然后在37°C下以1000转持续搅拌培养7天来进行纤维化。通过电子显微镜、沉降研究和所述的硫黄素T-结合试验验证了α-合成纤维的成功。将组装好的αSyn PFF进行校准并储存在-80°C下。
综上所述，神经元活动应被视为加速人类PD患者αSyn病理学扩散的驱动力。事实上，调节神经元活动可能成为治疗突触核细胞病的一种新疗法。
Wu, Q., Shaikh, M.A., Meymand, E.S. et al. Neuronal activity modulates alpha-synuclein aggregation and spreading in organotypic brain slice cultures and in vivo. Acta Neuropathol (2020). https://doi.org/10.1007/s00401-020-02227-6
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