关注肢端肥大症的诊治进展和未来

　　近日，为了促进肢端肥大症（肢大）诊治领域的国际交流，由诺华肿瘤药品事业部罕见新兴疾病业务部举办的2013年醋酸奥曲肽微球肢大国际巡讲活动，以“肢大标准化治疗及多学科合作”为主题，先后在上海、北京举行。韩国延世大学医学院金（Sun Ho Kim）教授重点与大家讨论了垂体生长激素分泌型垂体瘤的手术治疗策略和管理，意大利热那亚大学费罗内（Diego Ferone）教授针对多学科团队建设进行了深入阐释。

　　上海瑞金医院王卫庆教授和北京协和医院顾锋教授针对2013年中国肢大诊治指南（2013年指南）进行了深入解读；上海瑞金医院卞留贯教授、台湾台中荣民总医院沈炯祺（Shen Chiung-Chyi）教授、上海华山医院王镛斐教授、北京天坛医院贾桂军教授以及中国人民解放军总医院周涛教授与参会专家分享了肢大患者治疗的本地研究数据，以及多学科协作的经验，令参会者受益匪浅。

　　生长激素分泌型垂体瘤的手术策略

　　目前，肢大主要治疗方法有3种：外科手术、药物和放射治疗，其中外科手术是首选的治疗方法。在会议上，Kim教授介绍了自1993年至今治疗肢大的外科手术方式的3个阶段的变迁：第1阶段为仅切除肿块，第2阶段是在第1阶段基础上切除假包膜和行硬脑膜广泛切除术，第3阶段是在第2阶段基础上切除影响到海绵窦的肿块，必要时切开海绵窦壁。3个阶段手术方式的磁共振成像（MRI）引导下完整手术切除率、垂体功能均无显著差异。在哈迪（Hardy）Ⅰ～ⅢB型生长激素分泌垂体瘤中，第3阶段手术方式的缓解率较佳，可达83.8%。研究显示，对于手术未缓解的患者，伽马刀联合醋酸奥曲肽微球治疗第2、4、6年缓解率分别为12.5%、40%和64%。Kim教授指出积极手术治疗可改善生长激素分泌型垂体瘤手术缓解率，同时指出药物治疗和放射治疗在最大限度切除肿瘤的情况下更有效。

　　长期药物治疗和多学科合作

　　对于肢大患者的长期药物治疗和多学科合作， Ferone教授以一个病例报告展开了详细阐述，指出醋酸奥曲肽微球作为目前全球应用最广泛的生长抑素类似物（SSA）之一，研究显示其作为一线治疗，对肢大患者具有良好的疗效。例如，醋酸奥曲肽微球使用48周时有多达75%的患者出现肿瘤体积缩小超过20%，另外，醋酸奥曲肽微球使用48周时的结果和一线手术治疗的结果无明显差异。最后Ferone教授强调，医生应遵循现有指南进行治疗，但也应根据患者肿瘤特点进行个体化治疗。此外，为了最大限度地提高SSA治疗的疗效，应在预测因素指导下进行治疗，定期监测患者的生化指标控制状况，适当增加剂量和调整给药周期，同时指出内分泌科、神经外科和其他专科医生的合作也很重要，成立多学科治疗小组可为肢大患者提供最佳的个体化治疗方案和长期的疾病管理。

　　2013年指南更新要点解读

　　王卫庆教授和顾锋教授针对在2006年《中国肢端肥大症诊治规范（草案）》基础上更新的2013年指南进行了深入解读。2013年指南强调了术前使用SSA（如醋酸奥曲肽微球）的必要性，也明确了适合术前SSA治疗的人群，充分肯定了SSA药物尤其是醋酸奥曲肽微球对肢大的治疗优势。研究显示，术前SSA治疗可改善手术效果、减轻心肺并发症及麻醉风险。一项多中心、前瞻性随机研究显示，术前使用长效奥曲肽（奥曲肽LAR）6个月，对于大腺瘤患者，术后3个月的缓解率可达50%，术前未用药者缓解率仅为16%，差异显著（图）。国内上海华山医院的前瞻性研究也进一步证明术前使用醋酸奥曲肽微球可显著缩小术前肿瘤体积、提高术后缓解率、改善肢大相关症状、降低手术风险等。另外，新指南进一步强调了多学科协作、为患者提供个体化治疗方案的重要性。   

　　病例介绍

　　患者，男，30岁，因“面容改变，手足增大8年”于2009年就诊。

　　患者2001年逐渐出现容貌改变，伴多汗，鞋码增大，夜间睡眠打鼾和性功能下降，5年内体重缓慢增加40 kg，未诊治。2009年出现左眼视力下降，无头痛、视野缺损、恶心、呕吐及意识障碍。

　　查体：血压 130/80 mmHg，肢端肥大症面容，皮肤潮湿、粗糙、增厚，舌体肥大伴有齿痕，粗测视野正常，甲状腺未及肿大，心肺腹无异常，四肢手指足趾粗大，双下肢无水肿，双足可见足垫。

　　辅助检查：血、尿常规、肝肾功能正常；血磷1.51 mmol/L（0.81~1.45）；总胆固醇 5.34 mmol/L（2.85~5.7），甘油三酯4.41 mmol/L（0.45~1.7）；随机生长激素（GH）5.7 ng/ml（<2），胰岛素样生长因子－1（IGF-1）619 ng/ml （123~372）；泌乳素（PRL）75 ng/ml（2.1~11.7）；葡萄糖GH抑制试验GH谷值4.9 ng/ml；促卵泡激素（FSH）1.3 mIU/ml，黄体生成素（LH）2.00 mIU/ml，睾酮（T）115.1 ng/dl（358~1217）；甲状腺功能、血皮质醇及促肾上腺皮质激素（ACTH）均正常。鞍区磁共振示垂体侵袭性大腺瘤，包绕双侧颈内动脉，视交叉受压上移（图1）。

　　并发症评价：糖耐量正常，双眼视野正常，心电图、超声心动图均未见明显异常，睡眠监测符合阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征。

　　诊断：肢端肥大症（活动期）。

　　医生考虑垂体大腺瘤，手术完全切除的可能性较小，首选长效生长抑素类似物治疗（20 mg 肌注，每月1次），3个月后复查GH 0.1ng/ml，IGF-1 107ng/ml，出汗减少，睡眠打鼾减轻。药物治疗18个月，肿瘤体积明显缩小（图2）。

　　随后，患者接受手术治疗。术后病理提示，垂体腺瘤，GH（+），PRL（+），Ki-67指数 2%。术后随诊1年，病情缓解，复查GH 0.3ng/ml，IGF-1 129ng/ml，垂体前叶功能正常。

　　肢端肥大症内科治疗之作用

　　肢端肥大症是由于GH持久过度分泌所引起的一种慢性疾病。持续升高的GH和IGF-1可以引起心血管系统、呼吸系统、内分泌和代谢系统的一系列异常改变，导致患者的死亡率明显升高。

　　肢端肥大症的治疗目标是：①消除或减少肿瘤的占位效应并防止复发；②抑制GH过多分泌，促使IGF-1降至与年龄和性别匹配的正常范围；③缓解症状，改善并发症，降低死亡率；④保留正常的垂体功能。治疗判断标准见表1。

　　尽管目前的诊断方法和影像学技术有了长足的进步，但由于肢端肥大症起病隐匿且病情进展缓慢，大多数患者在诊断时肿瘤范围已经超过鞍膈，并侵入海绵窦，使手术切除全部肿瘤的可能性大为降低。此外，临床上有些患者可能拒绝手术，或者由于并发症而无法耐受手术。

　　放疗作为初始治疗或手术的辅助治疗，在以往是主要治疗手段之一，但良性垂体腺瘤对放疗是不敏感的，放疗只作为手术残余或不耐受手术和药物的辅助治疗手段。由于放疗起效通常需要数年的时间，在放疗起效前还需要采用药物控制病情。

　　药物治疗包括生长抑素类似物（SSA）、多巴胺受体激动剂（DA）、GH 受体拮抗剂（GHRA），主要用于术后疾病未缓解患者的辅助治疗。对于手术无法完全切除的大腺瘤且无肿瘤压迫症状的患者、不能耐受手术或愿意接受药物治疗的患者，也可以首选药物治疗。SSA是药物治疗中的首选。

　　肢端肥大症治疗药物

　　对于肢端肥大症

　　无论是作为首选还是辅助治疗，药物治疗发挥着日益重要的作用（表2）。临床常用药物如下。

　　生长抑素类似物

　　SSA在肢端肥大症治疗中的5个阶段发挥作用。① 一线治疗 适用于恐惧手术、不愿意接受手术以及不适合接受手术的患者，包括全身情况较差、难以承受手术的风险，因气道问题麻醉风险较高的患者，有严重的并发症（包括心肌病、重度高血压和未能控制的糖尿病等）的患者；② 手术前治疗 对有严重并发症、基本情况较差的患者，术前药物治疗可降低血清GH、IGF-1水平，结合相关内科治疗可以改善心肺功能以降低麻醉和手术风险，同时可缩小肿瘤体积，已有研究表明术前使用SSA可以提高大腺瘤患者术后缓解率；③ 肿瘤切除后残余肿瘤的辅助治疗 研究表明，如果以糖负荷后GH谷值<1.0 ng/ml为治愈目标，大约10%的微腺瘤和55%大腺瘤患者手术后需要接受辅助治疗；④ 放疗后过渡治疗 由于放疗后血清GH和 IGF-1水平下降缓慢，所以在放疗充分发挥作用之前的等待期，可以用SSA进行过渡期治疗；⑤ 并发症治疗 SSA可改善高血压、心功能不全、呼吸功能障碍等相关并发症。

　　SSA的不良反应主要为注射部位反应和胃肠道症状，一般为轻至中度，且通常是一过性的。SSA可以抑制胰岛素分泌，同时抑制GH分泌并能改善胰岛素抵抗，因此对糖代谢的影响差异较大，使用SSA治疗的患者需要监测血糖变化。长期使用SSA可以使胆汁淤积或胆石症的发病率增加，通常没有症状，一般不需要手术干预，但需要定期行超声检测。少见的不良反应还包括脱发、心动过缓和便秘。

　　多巴胺受体激动剂

　　DA通过与D2受体结合，抑制垂体瘤分泌GH。常用的DA包括麦角衍生物溴隐亭和卡麦角林，其最大优点是可以口服，并且相对便宜。这类药物在GH水平轻中度升高的患者中，有10%~20%的患者GH和 IGF-1降至满意水平，其剂量是治疗PRL瘤的2~4倍。

　　DA的不良反应包括：胃肠道不适、直立性低血压、头痛、鼻塞和便秘等。目前国内仅有第一代多巴胺受体激动剂溴隐亭。该药适合用于GH水平轻度升高而由于其他原因未能使用SSA的患者。

　　VGH受体拮抗剂

　　GH受体拮抗剂（pegvisomant培维索孟，GHRA，国内未上市）通过阻止GH受体二聚化进而抑制GH在靶组织发挥作用。

　　临床研究表明，采用GHRA治疗12个月，97%患者的IGF-1可控制在正常范围，而GHRA是否会促进肿瘤增长，还有待长期的临床研究来证实。

　　GHRA的不良反应包括头痛、感冒样症状、转氨酶升高和注射部位的脂肪萎缩。此外阻碍这一药物应用的重要原因是其价格昂贵。因此，GHRA适用于那些对SSA不敏感或不能耐受，SSA导致糖尿病恶化或需要联合药物治疗的患者。

　　联合药物治疗新策略

　　近年来，联合药物治疗有了新的进展。对单用生长抑素类似物（SSA）治疗不能控制者加用多巴胺受体激动剂（DA）获得了很好的疗效。目前，如何将抑制肿瘤生长的SSA和对GH有高度阻滞作用的GHRA相结合，引起了人们更广泛的关注。有学者总结了SSA和GHRA联合治疗的长期效果，超过95%患者的IGF-1控制在正常范围，大约20%患者的肿瘤体积有缩小。即使单用SSA治疗患者的IGF-1已恢复正常，在联合GHRA治疗后仍可以改善患者的生活质量。这可能与GHRA直接阻断了GH在靶组织中的作用有关。

　　展望

　　近年来，肢端肥大症的治疗策略和模式已经发生了改变，治疗的目标是尽可能达到治愈，因为反映疾病活动性的生化指标是否正常与疾病的预后密切相关。肢端肥大症现代的挑战是缩短诊断时间，使更多的患者在疾病早期即能获得治疗，因为微腺瘤或鞍内腺瘤的预后更好。

　　目前，越来越多的患者首选SSA治疗，其目的是增加手术完全切除率并抑制肿瘤生长。已有的研究结果显示，术前药物治疗可以改善大腺瘤患者的手术疗效。从经济效益来讲，并不推荐将患者不经选择地均首选药物治疗。总之，治疗策略应当遵循个体化原则，同时要考虑到经济和长远效应，并且能够被患者和社会所接受。[相关链接《关注肢端肥大症的诊治进展和未来》]