Nature：基因组的三维立体图

细胞有个艰巨的任务——它们必须整齐地将几米长的遗传物质装进一个直径只有 5 微米的细胞核！折叠聚在一起的基因有了相互作用和互相切换，从而影响人类健康和疾病。一个国际科学家小组设计出一种强大的新技术，来 “映射” 整个基因组折叠后的 3D 图。他们的论文最近被发表在《Nature》杂志上。

基因被激活后产生 RNA 和蛋白质，在不需要工作时还会关闭。基因和它的开关都是 DNA 序列，它们可能在线性的基因组上相距甚远。这对细胞来说是一个挑战，因为这些区域通常必须接触才能被激活。

细胞如何决定哪些基因应该激活，何时被激活？答案部分取决于每个基因与其控制序列的匹配。但 DNA 链太细，无法在显微镜下追踪，即使可以追踪，也会受到细胞核中大量的 DNA 的干扰。打个比方，这就像，在宇宙观察像地球大小的一团纱线，却要试图观察到每一股纱线之间的关联。

现在，一种称作 “基因组结构映射”（ Genome Architecture Mapping，GAM）的技术有助于识别这些接触。它先快速冷冻组织或细胞，切割成单个细胞核的薄片。每片细胞核内的微量 DNA 被单独测序，然后研究团队部署了一种数学模型，称作 SLICE，来识别彼此活动频繁的 DNA 热点。该模型着眼于不同基因组区域出现的频率，来推断基因和增强子的相对位置。

本文的通讯作者之一 Ana Pombo 说，打个比方，如果你想了解孩子们在学校的互动，你可能通过拍摄一些他们坐在食堂或出现在操场上的照片，你会发现哪些人经常坐在一起，或者玩在一起，这些随机快照可能会告诉你他们的社会交往活动。

Mario Nicodemi 本文的另一位通讯作者，构想了一个数学模型，利用数学方法过滤真实互动中的随机相遇，使组合 DNA 3D 图的设想成为可能。在他的博士生 Antonio Scialdone 的协助下开发了出来。

在没有可用的实验技术之前，Paul Edwards 和 Ana Pombo 就有了 “基因绘图” 的最初想法。随着配套技术的开发，她们不断优化实验。成功绘制了小鼠胚胎干细胞的基因组 3D 图。作者希望，这一发现能帮助研究人员揭示基因在某些严重疾病中的活力。对一些疾病来说，不仅是基因序列本身，在基因组中其他地方出现的调节区域的缺陷同样危险。新的数据为科研人员提供了一长串新的 “嫌疑人”。

Pombo 说，虽然以前的研究确定了某些基因的双向接触，但是这些信息并没有透露出多少信息有关接触的频率来指示出它的重要程度。他们会发现我和你是朋友，但是相对与其他人，我们的友谊并不深厚。

Robert Beagrie 是 Ana Pombo 的博士生，是本文的共同一作，他说，人们测量这些 “双向接触” 已经很长一段时间了，这些研究发现了一些不同的 DNA 原件彼此成对出现，进行互动。有了这种新方法，我们就能够将那些我们确定了有互动的区域，整合起来，构成一个全基因组范围的目录。甚至，现在的研究人员能够准确地检测和量化某些在基因组中大量表达的基因们之间的 “三向接触”。

也许透过 GAM 体现的最显着的进展在于，跟踪组织中常见的或罕见的单细胞在组织中的位置。现有的方法需要大量的相同类型的细胞，这使得罕见类型疾病的生物学研究极为困难。Pombo 说，运用该项技术来分析人类组织样品有很大的潜力。比如绘制一份详细的索引指示调节区域和靶基因之间的接触，以及用来了解基因突变对细胞核研究的影响，等等。

一些研究人员正在探讨，使用该项技术研究逆转录病毒 DNA 插入宿主基因组的过程。癌症科学家们也热衷于创建肿瘤特定区域的 DNA 图谱。Nicodemi 解释道，通过独具慧眼挖掘 GAM 数据中隐含的自然奥秘，我们开放了一种方式来确定多重的，组间相互作用的基因调节方式。

Beagrie 说，我们现在可以得知，一个基因是否同时联系到了它的所有增强子，对早期发育十分重要的很多基因都有多个增强子。但是它们究竟是何时、何地、如何调控基因的，这仍然是待解之谜。

原始出处：Robert A. Beagrie，Antonio Scialdone，Markus Schueler，et al.Complex multi-enhancer contacts captured by genome architecture mapping.NATURE. 08 March 2017.