盘点：癌中之王——胰腺癌近期重要研究进展汇总

胰腺癌通常在晚期阶段才被检测到，并且预后不良。按照医学界的说法，21世纪，胰腺癌已取代肝癌，成为新“癌王”。胰腺癌之所以被称为“癌王”，首先因为它发病率高，而且很难早期发现，一旦被发现50%以上是晚期；其次胰腺癌的死亡率很高，5年生存率不足5%，基本上每年有多少人被诊断出胰腺癌，就有多少人去世。这里梅斯小编整理了近期关于胰腺癌的重要研究进展与大家一同分享。

【1】新技术让胰腺癌早期诊断准确度几近翻倍

近日，由贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）高级医学成像和光学中心主任Lev T. Perelman博士领导的一个研究小组，开发出一种意义重大的新工具，利用散射分光镜技术和诊断算法，能够快速区分出胰腺良性囊肿、癌性和癌前期囊肿，准确度高达95％。而传统的术前检测准确度只有58%。

研究人员分析了13个来自于最近手术中囊肿的反射光谱，并将结果与其他恶性肿瘤确定的方法(包括术前成像、FNA活组织检查和术后组织分析)进行比较。根据研究人员的说法，LSS技术在每种情况下都与术后分析具有相同的诊断。在另一个测试中，研究人员将一个微型LSS光纤探头插入FNA探针。在所有已确诊为癌性或良性的9例患者，均通过LSS技术得到了准确诊断。（文章详见——《自然》子刊：脑洞大开！小小改进让胰腺癌早期诊断准确度几近翻倍）

【2】虞先浚教授团队发表“CA19-9假阴性”胰腺癌人群鉴定研究成果

近日，复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科虞先浚教授团队关于“CA19-9假阴性”胰腺癌人群鉴定的相关研究在Annuals of Surgery上发表。

虞先浚教授团队通过对682例胰腺癌患者的基因测序，首先证实通过FUT-3检测即可准确找到“CA19-9假阴性”亚群；再进一步分析了该人群的血清学肿瘤标记物的变化，发现对于“CA19-9假阴性”的胰腺癌患者，可以利用糖类抗原CA125+CEA（癌胚抗原）鉴定此类肿瘤的恶性特征，并能准确预测这些患者的不良预后，提示该组人群因为具有很强的侵袭转移能力，所以适合在术前接受新辅助化疗筛选。（文章详见——Ann Surg：虞先浚教授团队发表“CA19-9假阴性”胰腺癌人群鉴定研究成果）



【3】科学发现新方法全力击败胰腺癌细胞！

为了更好地从分子水平了解胰腺癌，威克森林浸会医学中心的科学家与德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心以及中国天津医科大学综合医院合作，进行了一项研究，试图鉴定可能成为下一代此类癌症治疗剂的分子。

之前的研究表明，微小RNA（MIR506）在许多人类癌症中起着抑制肿瘤作用，提高了化疗对卵巢癌的疗效。研究人员假设该分子是进一步研究胰腺癌的可行选择。在本研究中，手术中取患者肿瘤样本，并移植到小鼠中以生长成新的胰腺肿瘤。

科学家们首先观察到，与正常胰腺相比，肿瘤中 MIR506 的水平较低。接下来，他们用 MIR506 处理实验性肿瘤细胞，以确定它是否以与卵巢癌和其他癌症相同的方式表现。他们发现用 MIR506 处理胰腺癌细胞抑制了恶性细胞生长以及导致癌症转移的细胞过程。（文章详见——Autophagy：科学发现新方法全力击败胰腺癌细胞！）

【4】高迁移率族蛋白 1或可抑制胰腺癌的发生

广州医科大学 DAMP 研究中心负责人唐道林教授领衔的课题组发现了一种内源性的胰腺肿瘤的新型抑癌基因——高迁移率族蛋白 1（HMGB1），这一研究为寻找胰腺癌治疗药物和检测手段提供了新的思路与实验线索。

研究人员，HMGB1 基因的缺失，会显着加速由 K -RAS 癌基因介导的胰腺肿瘤的发生。而且，他们还从分子机制上证明了 K -RAS 癌基因可以促进 HMGB1 从细胞核释放到细胞外。如果丢失内源性 HMGB1，会导致染色质的不稳定性、核小体释放以及炎性微环境形成。

他们还发现，如果通过药物甘草酸抑制核 HMGB1 的移位和释放，能够防止小鼠胰腺肿瘤发生。也就是说，这种叫 HMGB1 的基因，可以抑制胰腺肿瘤的发生，无异于胰腺癌的克星。（文章详见——Cell Res：研究发现胰腺癌新克星）

【5】上海交大医学院附属仁济医院揭示胰腺癌肿瘤调控新机制

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院研究员张志刚和胆胰外科主任医师孙勇伟带领团队在一项研究中阐明了胰腺癌肿瘤微环境中神经递质5-羟色胺（5-HT）系统的存在及其失调现象，证明了5-HT通过调控有氧糖酵解促进胰腺癌细胞在代谢应激条件下的生长，进而促进胰腺癌的恶性进展。该论文提供了神经递质系统对肿瘤调控作用的直接证据，进一步诠释了肿瘤的系统性调控理念。相关研究成果已发表于国际著名的医学杂志《胃肠病学》。

经过4年多的努力，张志刚带领团队找到了影响这一环节的重要因素：肿瘤微环境中紊乱的5-HT系统。即肿瘤细胞自身来源的5-HT通过自分泌作用于HTR2B受体，活化下游信号通路，增加了肿瘤细胞在代谢应激条件下的有氧糖酵解，为细胞的生长提供了大量的原料。其中，HTR2B受体的抑制剂SB204741能够显着抑制KPC和PDX模型中胰腺癌细胞的生长。同时，HTR2B 受体的抑制剂已进入肺动脉高压的临床实验，因其安全性较好，有可能作为胰腺癌治疗的一种候选药物。（文章详见—— Gastroenterology：上海交大医学院附属仁济医院揭示胰腺癌肿瘤调控新机制）



【6】蒋兴宇课题组利用微纳技术调控神经-肿瘤相互作用并治疗胰腺癌取得重要进展

近日，国家纳米科学中心蒋兴宇研究员、郑文富研究员、雷祎凤博士和中国人民解放军总医院301医院肝胆外科姜凯教授、日本东北大学医学院Yoh Hamada教授等合作，在微流控芯片上构建神经-肿瘤研究模型，以金纳米簇为神经生长因子小干扰RNA (NGF siRNA)载体，在靶向胰腺的神经微环境、治疗胰腺肿瘤的研究中取得重要进展。

前期的研究表明，靶向神经递质受体是可以有效抑制肿瘤的，但仍不是一种理想的安全有效的调控肿瘤微环境的方法。最近，该研究组将胰腺癌作为研究对象，将小干扰RNA（siRNA）靶向胰腺癌肿瘤组织高表达的神经生长因子（NGF）作为治疗手段，开发了一种基于金纳米簇（直径小于3nm）的NGF siRNA的递送平台，通过NGF基因的沉默来调控胰腺肿瘤的神经微环境和肿瘤发展。

相对于传统药物载体材料而言，该金纳米簇由于其独特的超小尺寸效应和表面正电荷，具有常规材料前所未有的高载药量，可以为siRNA提供有效保护，延长siRNA在体内的循环时间，提高siRNA在肿瘤部位的靶向聚集。 通过皮下肿瘤、原位肿瘤以及病人来源（PDX）三种胰腺癌小鼠模型的活体成像、组织切片分析等实验验证，证明金纳米簇携带的siNGF可以有效沉默胰腺癌组织中的NGF基因，从而有效抑制胰腺癌的发生和发展，为胰腺癌的诊疗开辟了一种全新的手段。该研究还将促进纳米微流控芯片在药物筛选、芯片上的器官、临床检测等方面的应用。（文章详见——Nat Commun：蒋兴宇课题组利用微纳技术调控神经-肿瘤相互作用并治疗胰腺癌取得重要进展）

【7】安德森癌症中心重大突破——外泌体还能用于胰腺癌治疗

6月7日Nature在线发表了安德森癌症中心Raghu Kalluri教授新的研究进展：修饰过后的外泌体可以递送iRNA，用于胰腺癌的治疗。外泌体上的CD47避免其被免疫细胞吞噬，在这项研究之前，直接特异性靶向KRAS一直很难做到。

在这项研究中，通常由细胞产生、存在于血液中的外泌体被修饰为"iExosomes"，能够将小RNA递送到特异靶向的突变KRAS基因，导致疾病的抑制和在小鼠模型中总的生存率增加。当通过这些天然的纳米颗粒——外泌体进行递送时，研究人员利用一种称为RNA干扰（RNAi）的靶向方法。研究表明，外泌体能够作为RNAi的有效载体，进入包括癌细胞的各种细胞。

当发生突变后，KRAS基因作为分子开关，被困在“开”的位置。它是在80~95%胰腺导管腺癌（PDAC）中最常见的突变。研究表明，iExosomes能够提供称为siRNA和shRNA的KRAS基因特异的靶向物质，比他们的合成类似物——iLiposomes更高效，而且有自然的复杂性和优势。（文章详见——Nature报道：安德森癌症中心重大突破——外泌体还能用于胰腺癌治疗）

【8】启动子突变也会影响胰腺癌发生

在一项发表在国际学术期刊Nature Genetics上的研究中，来自冷泉港实验室的一支研究团队对癌细胞中除外显子之外其余98%的DNA进行了研究。他们收集了308名胰腺癌病人样本，并且胰腺癌细胞的整个基因组都得到了测序。研究人员将他们的研究重点缩小到基因的启动子，由于启动子位于它们调控的基因附近，并不在基因内部，因此在进行外显子测序时，启动子是不可见的。

研究人员表示，启动子在决定基因开启和关闭方面有重要作用，他们对于启动子突变是否能够影响癌症发育以及癌细胞自身维持特别感兴趣。但是研究表明启动子突变并没有发生在胰腺癌中经常发生突变的一些基因附近。比如KRAS和p53在大多数胰腺癌细胞中都存在突变，研究人员利用新的计算方法在这些基因之外的其他启动子区域发现了一些突变可能参与胰腺癌。

研究人员指出启动子发生突变能够影响蛋白表达量。这种方式与KRAS和p53等基因发生突变所产生的影响不同，这些基因通常会损伤或改变它们编码的蛋白的功能。虽然启动子突变并没有发生在已知的胰腺癌相关基因附近，但是研究人员发现启动子突变仍然影响了一些相同信号途径，多数突变会影响参与细胞黏附和轴突导向的一些基因。（文章详见——Nature Genetics：启动子突变也会影响胰腺癌发生）