年终盘点：2018年呼吸领域重磅级亮点研究成果

呼吸系统疾病一直是困扰人们健康的重大问题，2018年呼吸领域的专家在各种呼吸系统疾病发病机制、治疗方法的研究中取得了许多重大进展。下面让我们一起回顾一下2018年呼吸领域的重大进展吧！  

PNAS:PM2.5浓度升高将导致哮喘药物使用量增加

DOI：10.1073/pnas.1805647115.

美国科学家通过跟踪2012年至2017年间哮喘患者使用救援药物情况以及暴露于PM2.5颗粒物浓度来估算空气污染和吸入性哮喘药物使用量之间的因果关系发现，每周暴露于PM2.5的量没增加1μg/m3，吸入药物使用量增加0.82%。由此推算，美国每降低1μg/m3的颗粒物浓度将产生近3.5亿美元的经济效益。 

Chest：中国肺栓塞发病率10年增加6倍，死亡率显著降低

DOI：10.1016/j.chest/2018.10.040

国家呼吸疾病临床研究中心、中日医院呼吸与危重症医学科王辰院士等通过对2007~2016年90家医院的数据进行分析发现，十年来肺栓塞住院率（伴或不伴深静脉血栓形成）从1.2/10万人增加到7.1/10万人，增加六倍，但是死亡率由8.5%降至3.9%。

研究者指出，肺栓塞、深静脉血栓形成的住院率急剧上升，或由于诊断方法的敏感性增加造成。虽然，因静脉血栓栓塞症住院的人数急剧增多，但是静脉血栓栓塞症院内死亡率从4.6%降低到2.1%，而深静脉血栓形成死亡率从2.5%降低到0.9%。 

Lancet respire med：曲前列环素可安全有效的提高中度慢性血栓栓塞性肺动脉高压症患者的运动能力

DOI:10.1016/S2213-2600(18)30367-9

曲前列环素（treprostinil），一种前列环素类似物，可有效治疗肺动脉高压。一项在欧洲6个医疗中心招募慢性血栓性肺动脉高压（CTEPH）患者的，为期24周的随机双盲对照研究表明，使用高剂量（12周剂量大都30ng/kg*min）曲前列环素的患者6分钟步行距离平均提高44.98m，而低剂量（12周剂量大都3ng/kg*min）组患者平均提高4.29m，低剂量组10位患者（19%）出现12例严重副反应，高剂量组9位患者（17%）出现16例严重副反应。由此可见，皮下注射曲前列环素治疗重度CTEPH患者安全性好，可提高患者的运动能力。 

NEJM:奥希替尼（Osimertinib）可用于初次治疗的EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌

DOI: 10.1056/NEJMoa1713137

EGFR突变是东亚患者包括中国肺腺癌最常见的基因突变（50%-60%），而EGFR-TKIs 能使70%左右的突变患者获益，其中50%-60%突变患者EGFR-TIKs治疗失败源于T790M突变。奥西替尼是第三代口服的不可逆EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），它能够选择性的抑制EGFR-TKI敏感型和EGFR T790M突变型酪氨酸激酶。科学家通过对比初次治疗的，EGFR突变阳性的晚期小细胞肺癌患者使用奥西替尼和传统酪氨酸激酶抑制剂的效果发现服用奥西替的患者无进展中位生存时间显著延长，约有18.9个月，而服用传统EGFR-TKIs药物的患者无进展中位生存时间仅为10.2个月。 

NEJM: 德鲁单抗（Durvalumab）（正式药名：IMFINZI）可用于治疗Ⅲ期非小细胞肺癌

DOI:10.1056/NEJMoa1809697

IMFINZI是高选择性、高亲和力的PD-1/PD-1L抗体，一个名为PACIFIC的临床实验，表明IMFINZI能够将晚期非小细胞肺癌患者的死亡风险降低32%，服用IMFINZI组的患者12个月的生存率为83.1%，而安慰剂组为75.3%；服用IMFINZI组的患者24个月的生存率为66.3%，而安慰剂组为55.6%。IMFINZI能够显著的提升晚期非小细胞肺癌患者的生存率。目前IMFINZI已经获得FDA批准。 

NEJM:第二代ALK靶向药物Brigatinib对ALK阳性的非小细胞肺癌疗效更好

DOI: 10.1056/NEJMoa1810171

约有3-5%的非小细胞肺癌患者会出现ALK突变。Brigatinib是新一代ALK抑制剂，靶向更广谱的ALK突变以及ROS1重组，同第一代ALK抑制剂Crizotinib一样可用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌。将Brigatinib作为一线非小细胞肺癌治疗药物的Ⅲ期临床实验数据显示，治疗一年后Brigatinib治疗组总生存率为67%，显著高于Crizotinib治疗组。第一代ALK抑制剂Crizotinib穿透血脑屏障的能力较差，因此使用Crizotinib治疗的病人常发生脑转移，而Brigatinib同样能够显著提高发生脑转移的ALK阳性的非小细胞肺癌患者的生存率。 

NEJM：Atezolizumab能够成为小细胞肺癌的一线治疗药物

DOI: 10.1056/NEJMoa1716948

小细胞肺癌标准治疗方案联合应用Atezolizumab（商品名：Tecentriq）能够显著延长患者的生存期。

共有403名广泛期小细胞肺癌患者参与了3期试验IMpower133。试验数据显示，在标准的卡铂和依托泊苷化疗方案中添加Atezolizumab能够显著延长患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）。并且Atezolizumab与标准化疗方案的组合疗法能够使患者的总生存期（OS）达到12.3个月，无进展生存期5.2个月，而单独化疗的平均OS为10.3个月，PFS为4.3个月。组合疗法在大幅减少疾病的死亡率和恶化率的同时未出现任何新的安全性问题4。 

Sci Transl Med：降糖靶点SGLT2可以辅助肺腺癌早期检测

DOI: 10.1126/scitranslmed.aat5933

非小细胞肺癌中最常见的两种亚型是鳞状细胞癌（SqCC）和肺腺癌（LADC）。肺腺癌由于发生的位置较深，通常不能被支气管镜检测到，并且影像学图像不典型，因此肺腺癌的早期诊断一直是医学界的一大难题。而最近科学家通过对58份不同分期的人类肺腺癌组织样本进行免疫组化分析发现，SGLT2仅在癌前病变、癌症早期和高度分化的肺腺癌中表达，而在正常的肺泡细胞以及晚期肺癌组织中几乎不能见到SGLT2。并且在肺腺癌小鼠模型中使用治疗糖尿病的坎格列净能够显著的减缓肺腺癌的进展，延长小鼠的生存期6。SGLT2有望成为早期诊断肺腺癌的标志以及日后治疗肺腺癌的靶点。 

Nature Commun：现有肺癌疗法竟会导致癌症进展！

DOI: 10.1038/s41467-018-07077-1

来自哈佛干细胞研究所的C.F.Kim教授的研究团队发现，原本认为通过阻断G9a组蛋白的甲基转移酶的表观遗传调节能成为治疗肺癌的有效方法，但实际上阻断这种分子反而会引发肺癌的进一步恶化。研究人员称，抑制G9a调节基因的确能减缓一些肿瘤细胞的生长，甚至杀死肿瘤细胞，但是，耐受这些药物并存活下来的肿瘤细胞更加具有干细胞的性质，将更进一步促进肺癌的发展。

而该团队在对数百名腺癌患者进行数据分析时发现，G9a表达越高，10年生存率越高。而他们认为现在的结果与以前的结果不一致的原因可能是因为先前的工作主要是在细胞系水平展开的。 

BMJ：慢性阻塞性肺病的三联疗法可降低COPD患者恶化率

Doi: 10.1136/bmj.k4388

顶级杂志BMJ发表了一篇比较慢性阻塞性肺病（COPD）患者三联疗法与双重治疗或单药治疗过程中，中度至重度疾病发病率的研究。

研究人员通过随机对照试验对来源于Pubmed、Embase、Cohchrane数据库和临床试验注册中心的数据进行荟萃分析。结果显示，由长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）、长效β受体激动剂（LABA）和吸入皮质类固醇（ICS）组成的三联疗法与LAMA单药治疗、LAMA和LABA以及ICS和LABA双重治疗相比，三联疗法显著降低患者中度或重度恶化的发生率。使用三联疗法的患着1秒用力呼气量指标更好，生活质量更高，并且安全性更加令人放心。 

Lancet respir med：间充质干细胞注射疗法有望治愈中重度急性呼吸窘迫综合征

DOI: 10.1016/S2213-2600(18)30418-1

科学家通过对美国5的大学医疗中心重度60位中重度ARDS患者进行双盲多中心随机试验，发现注射间充质干细胞的患者急性生理和慢性健康评估Ⅲ（APACHE Ⅲ）的平均得分、每分钟通气量和PEEP均高于安慰剂组。而死亡率与安慰剂组没有明显差别。