Nat Med：胰腺癌细胞为何能逃脱免疫攻击？
2017-04-18 药明康德 药明康德
近日，纽约大学（New York University）医学院的科学家们发现了一个使胰腺癌细胞得以逃过免疫系统攻击的关键机制，这项研究发表在《自然》子刊《Nature Medicine》上。 胰腺癌尽管并不属于最常见的癌症，但胰腺癌通常恶性程度较高，预后较差。据统计，胰腺癌的5年存活率不到5%，全球每年约有超过30万人死于胰腺癌。先前的研究发现，胰腺癌细胞非常善于“隐身”于
近日，纽约大学（New York University）医学院的科学家们发现了一个使胰腺癌细胞得以逃过免疫系统攻击的关键机制，这项研究发表在《自然》子刊《Nature Medicine》上。
胰腺癌尽管并不属于最常见的癌症，但胰腺癌通常恶性程度较高，预后较差。据统计，胰腺癌的5年存活率不到5%，全球每年约有超过30万人死于胰腺癌。先前的研究发现，胰腺癌细胞非常善于“隐身”于免疫细胞的监控下，使其能够躲开免疫系统的攻击而迅速生长。此次美国科学家发现了胰腺癌细胞能够“隐身”的机制，为胰腺癌药物研发指出了新方向。
科学家们从患者身上获取的胰腺癌肿瘤样本中发现，dectin-1和galectin-9这两种蛋白的表达量异常增高，这两种蛋白的相互作用能够帮助胰腺癌细胞逃过免疫系统的攻击。进一步研究发现，肿瘤细胞表达的galectin-9水平越高，患者的预后越差，显示了这个信号通路在胰腺癌发展过程中的重要作用。
随后他们在小鼠模型中研究了这个信号通路的具体机制。实验发现，胰腺癌细胞出现后，能够迅速增加自身galectin-9的表达量，同时释放信号增加免疫系统中巨噬细胞表面dectin-1蛋白的表达量。Dectin-1正是galectin-9的受体，当这两者结合后，巨噬细胞会从攻击癌细胞的M1状态转为抑制免疫反应的M2状态。此时免疫系统就会将胰腺癌细胞当作正常细胞，使得肿瘤逃过攻击迅速生长。
研究人员随后开发了一个特异性针对galectin-9的抗体，能够阻止其与dectin-1结合。当他们将这个抗体注射进患胰腺癌的小鼠体内后，巨噬细胞回到了M1状态，并增加了攻击癌细胞的T细胞数量。接受了抗体注射的胰腺癌小鼠在55天后的存活率为90%，而对照组小鼠此时的存活率仅为25%。
胰腺癌对于目前非常热门的免疫检查点抑制剂抗PD-1抗体是不敏感的，临床试验发现抗PD-1抗体对于胰腺癌没有什么作用。研究人员在这项研究中更进一步，给胰腺癌模型小鼠同时注射了抗PD-1和抗galectin-9抗体。他们惊喜地发现，两者产生了协同作用，小鼠体内的肿瘤大小比单独注射任何一种抗体还要缩小了一半以上。
这项研究的第一作者、纽约大学医学院的Donnele Daley博士表示：“我们的这项发现对于表达galectin-9和dectin-1的多种肿瘤都有潜在的应用价值，如果与现有的免疫检查点抑制剂相结合，有望改变胰腺癌和其它肿瘤的治疗方式。”
研究人员表示，他们还需要在更大的患者群体中进行研究以确认这个信号通路的作用。我们希望这项研究能够早日转化进入临床研究，为胰腺癌患者带来新药。
原始出处：
Daley D1， Mani VR1， Mohan N，et al. Dectin 1 activation on macrophages by galectin 9 promotes pancreatic carcinoma and peritumoral immune tolerance.Nat Med. 2017 Apr 10. doi： 10.1038/nm.4314
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