生酮饮食对神经退行性疾病神经炎症的影响

由于目前大多数神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和亨廷顿病（HD）既没有治愈方法，也没有有效的疾病缓解疗法，因此制定有效的治疗策略至关重要。已知神经炎症在神经退行性疾病的复杂发病机制中起着显着的作用。因此，干预神经炎症可成为治疗神经退行性疾病的策略之一。

最近，新出现的证据强调了生酮饮食（Ketogenic Diet, KD）在神经退行性疾病中的病理生理和临床益处，表明KD是神经系统疾病的一种可能的治疗选择。已知KD是一种高脂肪、低碳水化合物和适度蛋白质的饮食干预措施。作为禁食的一种形式，KD可以使机体以脂肪代替碳水化合物作为能量来源。那么，KD是否通过影响神经炎症对抗神经退行性疾病尚不清楚。

2022年7月11日，中国人民解放军总医院第二医学中心的王振福课题组在Aging Dis上发表了题为“Effects of Ketogenic Diet on Neuroinflammation in Neurodegenerative Diseases”的综述文章，该综述介绍了KD的生理基础，总结了有关KD通过神经炎症机制对抗各种神经退行性疾病的最新研究数据，并概述了支持KD治疗正常脑老化和专门针对神经退行性疾病的神经炎症具有潜在治疗作用的最新实验和临床证据。

研究结果

1. KD的生化和生理功能

过往的研究表明在禁食或低碳水化合物和高脂肪饮食的健康受试者中，酮体（KB）、β-羟基丁酸（βHB）和丙酮的水平升高，以高脂肪和低碳水化合物为基础的特殊饮食有助于改善耐药性癫痫患者的癫痫发作控制。图1显示了经典KD的常量营养素组成及其常见修饰。KD的最终目标是产生KBs，可以通过血液或尿液样本检测受试者的KBs水平，以确保其饮食干预的充分性。

图1：经典生酮饮食的特点及其常见的修饰。

2. 大脑中的解酮作用及KD的神经保护作用

在开始碳水化合物或能量限制饮食时，储存在大脑中的葡萄糖只能在几分钟内提供三磷酸腺苷 (ATP)，KBs可以通过微血管内皮细胞和星形胶质细胞上的单羧酸转运蛋白（MCTs）进入脑组织，转运过程取决于循环中KBs的浓度。一般来说，神经元可以摄取βHB，而神经胶质细胞可以释放或摄取 βHB。

KD通过四种途径抑制糖酵解并产生 KB，从而 在CNS中发挥神经保护作用。首先，糖酵解的抑制可调节胰岛素分泌，提高胰岛素敏感性和葡萄糖耐量，从而延缓与年龄相关疾病的发作并延长各物种的寿命。其次，KBs 通过改善线粒体呼吸链的功能和增加线粒体ATP的产生来补偿神经元和神经胶质细胞中的线粒体功能障碍。第三，KD通过各种信号通路减轻活性氧（ROS）的产生并减轻炎症反应。第四，KD可通过SIRT-1信号通路阻止神经元凋亡。

3. KD可能的抗炎机制

炎症是生物体的细胞或组织响应外来遭受的损伤而发生的一系列综合生物过程。小胶质细胞和星形胶质细胞是主要参与神经炎症的先天免疫细胞。小胶质细胞是大脑中的常驻巨噬细胞，是神经炎症的关键参与者；星形胶质细胞是最常见的神经胶质细胞类型，可以形成独特的血管周围通道以消除潜在的神经毒剂。越来越多的证据表明，KD通过调节中枢和外周炎症机制在神经退行性疾病中发挥神经保护和疾病修饰作用。图2阐述了与KD 的抗炎特性有关的多维潜在机制。

图2：由生酮饮食介导的特定抗炎机制。

4.作为信号中介的KBs

除了作为能量底物外，KBs还作为细胞内信号传导介质发挥作用，参与细胞内信号级联反应并直接或间接调节神经炎症，尤其是βHB。图3显示了由细胞信号通路介导的βHB的特定抗炎机制。在用βHB预处理并用脂多糖 (LPS) 刺激的活化原代小胶质细胞中，βHB可以与HCA2结合，通过NF-κB途径进一步抑制促炎细胞因子和酶的产生。然而，βHB对HCA2的激活还部分通过降低内质网(ER)应激、核苷酸结合域样受体蛋白3 (NLRP3)炎症小体活性以及 IL-1β和IL-18水平来缓解炎症反应。

图3：β-羟基丁酸（βHB）介导的神经炎症的细胞内分子机制。

5. KD对正常脑老化和神经退行性疾病的影响

既往的研究明确了KD对正常脑老化和神经退行性疾病的影响。KD越来越被视为一系列神经退行性疾病的潜在替代疗法。在本综述中，作者总结了与KD在正常脑衰老和神经退行性疾病中的作用相关的主要已发表实验和临床证据（Table超链接），尤其是参与神经炎症机制。

综上所述，由于认识到KD不仅是癫痫的传统治疗方法，而且还在神经退行性疾病中发挥神经保护作用，因此有人认为KD可能是一种有希望的方法来预防神经退行性疾病的多种症状。

大量研究表明，KD通过多效机制促进神经退行性疾病中的能量代谢、氧化应激、神经炎症和细胞凋亡。尽管目前的研究结果表明KD为神经退行性疾病提供了一种有前途的治疗方法，但仍需要进一步的临床前研究，以确定KD对神经退行性疾病的病理生理学特征的影响。