盘点：近期乳腺癌重大研究汇总
2016-10-20 MedSci MedSci原创
乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势；我国乳腺癌的发病率也逐年上升，每年有近20万女性被诊断出乳腺癌。从死亡率的曲线也可以看出，随着新的治疗策略和方法的普及，虽然全球乳腺癌的死亡率逐步下降，但中国乳腺癌死亡率的下降趋势不显著。本文梅斯医学小编就近期乳腺癌相关研究进行盘点。【1】NEJM：HR阳性HER2阴性的晚期乳腺癌，ribocicl
乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势；我国乳腺癌的发病率也逐年上升，每年有近20万女性被诊断出乳腺癌。从死亡率的曲线也可以看出，随着新的治疗策略和方法的普及，虽然全球乳腺癌的死亡率逐步下降，但中国乳腺癌死亡率的下降趋势不显著。本文梅斯医学小编就近期乳腺癌相关研究进行盘点。
【1】NEJM：HR阳性HER2阴性的晚期乳腺癌，ribociclib联合来曲唑可明显延长患者的无进展生存期
在这项随机安慰剂对照3期试验中，研究人员评估了选择性CDK4/6抑制剂ribociclib联合来曲唑作为一线药物在668例绝经后HR阳性HER2阴性的复发或转移性乳腺癌女性中治疗的疗效，这些患者从未接受过系统治疗。
结果，ribociclib组无进展生存期显著长于安慰剂组（风险比，0.56；95% CI，0.43-0.72；优势P = 3.29×10−6）。平均随访时间为15.3个月。18个月后，ribociclib组无进展生存率为63%（95% CI，54.6 - 70.3），安慰剂组为42.2%（95% CI，34.8-49.5）。基线可测量疾病的患者中，总反应率分别为52.7%和37.1%（P＜0.001）。两组中超过10%的患者发生的常见的3级或4的不良事件为中性粒细胞减少（ribociclib组59.3% VS. 安慰剂组0.9%）和白细胞减少（21% vs. 0.6%）；因不良事件而停药率分别为7.5%和2.1%。
该研究发现，对于正接受系统治疗HR阳性HER2阴性的晚期乳腺癌患者，接受ribociclib联合来曲唑治疗患者的无进展生存时间明显长于那些接受安慰剂加曲唑治疗的患者，且ribociclib组有较高的抑制率。（文章详见--NEJM：HR阳性HER2阴性的晚期乳腺癌，ribociclib联合来曲唑可明显延长患者的无进展生存期）
【2】ESMO 2016：氟维司群可延长乳腺癌患者的无进展生存期（FALCON试验）
根据欧洲肿瘤医学学会大会上的3期研究结果：对于激素受体阳性的晚期乳腺癌女性患者而言，氟维司群与阿那曲唑相比，可显著延长患者的无进展生存期（PFS）。
氟维司群是选择性雌激素受体的降解物，靶向激素受体的功能。与阿那曲唑等芳香酶抑制剂不同的是，它不会干扰雌激素的水平。
来自贝勒医学院莱斯特和苏史密斯乳腺中心的Matthew J. Ellis博士和同事们纳入了462名ER阳性或PR阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者均未接受激素治疗，进行了此项双盲、多中心的FALCON试验，比较氟维司群和阿那曲唑的疗效。研究人员随机分配230例患者接受500 mg氟维司群（0天、第14天和第28天，肌肉注射；然后每28天）；232例患者接受1 mg阿那曲唑（每天）。（文章详见--ESMO 2016：氟维司群可延长乳腺癌患者的无进展生存期（FALCON试验））
【3】ESMO 2016：来曲唑+Ribociclib可延长激素受体阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌患者的PFS（MONALEESA-2试验）
来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Gabriel N. Hortobagyi博士和同事进行了研究，评估对于绝经后、激素受体阳性、HER-2阴性的晚期乳腺癌患者，在一线治疗来曲唑基础上添加ribociclib，是否能延长患者的PFS。
分析数据来自668例既往未经治疗的绝经后、激素受体阳性、HER-2阴性的晚期乳腺癌患者；这些患者按1:1被随机分为每天接受2.5 mg来曲唑+安慰剂，或每天接受2.5 mg来曲唑+每日600 mg ribociclib。
PFS作为主要研究终点。次要终点包括OS、整体缓解率、临床受益率和安全性。当302例PFS事件中的70%都达到了之后，计划进行首次分析。中位随访时间为15.3个月。
在中期分析时，ribociclib组的中位PFS未达到(95% CI, 19.3-未达)，安慰剂组该数据为14.7个月（95% CI，13-16.5）。这等同于ribociclib组进展的风险降低了44%(HR = 0.556; 95% CI, 0.42-0.72)。
此外，ribociclib组的整体缓解率更高(53% vs. 37%; P = .00028)、临床受益率更大(80% vs. 72%; P = .02)。
不同亚组分析也显示出了ribociclib的优越性；包括基于年龄、性能状态、转移程度或位置的分层分析。
虽然不良事件发生频率高，但是大多是单纯和无症状的。最常见的3级和4级不良事件包括中性粒细胞减少（59% vs. 1%）、白细胞减少（21% vs. 1%）、高血压（10% vs 11%）、丙氨酸氨基转移酶升高（9% vs. 1%）、淋巴细胞减少（7% vs. 1%）和谷草转氨酶升高（6% vs 1%）。（文章详见--ESMO 2016：来曲唑+Ribociclib可延长激素受体阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌患者的PFS（MONALEESA-2试验））
【4】Cancer Res：重大突破！特殊蛋白或可恢复耐受性乳腺癌对常见疗法的敏感性
日前，一项刊登在国际杂志Cancer Research上的研究报告中，来自美国威克森林浸信医学中心(Wake Forest Baptist Medical Center)的科学家们通过对动物模型进行研究，成功增强并且恢复了ER+肿瘤对雌激素受体阻断药物的敏感性。
首先他们检测了一种能够靶向作用GRP78的分子—吗啉基（morpholino），该分子能够修饰基因的表达，从而成功抑制GRP78并且恢复耐受性肿瘤对他莫昔芬的敏感性。Katherine Cook博士说道，Morpholinos是一种候选药物，目前在临床中被用于靶向作用其它蛋白质来治疗前列腺癌，但本文研究中我们首次利用该药物来抑制GRP78的表达，这或许能够帮助克服癌细胞对化疗的耐受性。
此外，对乳腺癌细胞的代谢分析结果表明，抑制GRP78能够增加细胞内必要的多不饱和脂肪的水平，包括亚油酸等，相关的研究数据也表明GRP78在介导细胞脂质代谢过程中扮演着一种新型的角色。为了证实GRP78调节的代谢改变所带来的效应，研究者利用不同剂量的亚油酸治疗含有相同肿瘤的小鼠，结果发现，这种方法所带来的效应，同靶向作用GRP78恢复肿瘤对他莫昔芬敏感性所产生的效应相同。（文章详见--Cancer Res：重大突破！特殊蛋白或可恢复耐受性乳腺癌对常见疗法的敏感性）
【5】JAMA Oncol：他莫昔芬可降低乳腺癌患者的对侧乳腺癌风险
本研究旨在调查一般社区里，辅助他莫昔芬+AI治疗，对CBC风险的影响。本项回顾性队列研究纳入了7541例首次原发性单侧浸润性乳腺癌患者。
数据显示，7541例浸润性乳腺癌患者中，初步诊断乳腺癌的平均年龄为60.6岁（年龄范围，24.9-84.9年）；主要是白人（92.9% [ 7541 ]）。
在中位随访6.3年（范围，1-20.9年）时间里，248名女性发展为CBC（45例为原位和203例为侵入性）。在他莫昔芬治疗持续期间，患者的对侧乳腺癌风险下降显著。当前使用他莫昔芬治疗的患者中，每使用他莫昔芬治疗一年，CBC的相对风险（RR）为0.76 (95% CI, 0.64-0.89)，使用4年，风险可降低66% (RR, 0.34; 95% CI, 0.29-0.40)（与没有使用该药物治疗的患者相比较）。虽然既往使用者的风险下降不多，但是在停药后，益处可持续至少5年时间（每使用一年，RR=0.85; 95% CI, 0.71-0.995）。此外，使用AI但是没有使用他莫昔芬治疗的患者，也可以降低CBC风险（使用AI与没有使用AI的患者相比较，RR=0.48; 95% CI, 0.22-0.97）。风险下降最显著的患者为原发肿瘤和CBC都是雌激素受体阳性的肿瘤。
结果表明，他莫昔芬治疗可降低乳腺癌患者的CBC风险，不管是当前持续治疗，还是停药后，都有效果；如果是当前持续治疗，随着治疗时间的延长，风险下降更多。（文章详见--JAMA Oncol：他莫昔芬可降低乳腺癌患者的对侧乳腺癌风险）
【6】NEJM：乳腺癌的肿瘤大小、过度诊断和乳腺癌筛查的有效性
研究人员使用了来自1975年至2012年的监测，流行病学和最终结果（SEER）计划的数据，该计划计算了40岁及以上女性乳腺癌的肿瘤大小分布和大小特异性发病率。然后，研究人员计算了两个时间段的大小特异性癌症病例死亡率：广泛的筛查乳房造影术之前的基线时间段（1975至1979年），最近几年的包括10年随访数据可用的时间段（2000至2002年）。
在实施筛查乳房造影术之后，检测到小乳腺肿瘤（侵袭性肿瘤测量<2cm或原位癌）的比例从36％增加到68％；检测到大肿瘤（侵袭性肿瘤测量≥2cm）的比例从64％降至32％。然而，这种趋势较少是由于大肿瘤发生率显著降低（与筛选前的时期相比，在筛选出现后的时期，每10万名女性中，癌症病例减少30例），这种趋势增加是因为小肿瘤的检测显著增加（每100,000女性中可观察到162例癌症病例）。假设潜在的疾病负担是稳定的，预计每100,000名被诊断的女性中的162个额外的小肿瘤患者中只有30例患者进展得很大，这意味着每100,000个女性中，剩余的132例癌症被过度诊断（即，癌症在筛选时检测，从未导致临床症状）。筛选乳腺癌降低死亡率的潜力主要体现在较大肿瘤发病率下降的方面。然而，对于这些大的肿瘤，大小特异性病例死亡率的下降表明乳腺癌死亡率至少降低了三分之二。
尽管大肿瘤的检测率在筛查乳房造影术引入后下降，但是更有利的大小分布主要是小肿瘤的额外检测的结果。患有过度诊断乳腺癌的女性比那些早期检测到肿瘤（注定要变成大肿瘤）的女性更容易患乳腺癌。实施筛查乳房造影术后乳腺癌死亡率的降低主要是系统治疗改善的结果。（文章详见--NEJM：乳腺癌的肿瘤大小、过度诊断和乳腺癌筛查的有效性）
【7】Ann Surg：新的评分系统可以更好的预测乳腺癌新辅助化疗后局部复发风险
当前研究的目的是确定CPS+EG评分能否对乳腺癌新辅助化疗后局部复发（LRR）进行预测。
结合癌症临床分期(CS)、最终病理分期（PS）、雌激素受体状态（E）、细胞核分级 (G) (CPS+EG 评分)，组建一个我们预先定义和需要验证的新乳腺癌分期系统。评分与新辅助化疗乳腺癌患者的疾病特异性生存率结局相关。
1997-2005年，患者接受新辅助化疗，根据临床病理资料进行CPS+EG评分。治疗方式有局部治疗、乳腺癌保乳治疗、乳房切除术、乳腺癌根治术加术后放疗。进行多因素分析，包括CPS+EG评分和局部治疗，评估与LRR的联系。
1697例患者中，保乳治疗有656（39%），乳房切除术有297（17%），乳腺癌根治术加术后放疗有744 (44%)。中位随访49个月，LRR的粗发生率为6.5%。5年LRR的自由度范围为临床分期时的86%到97%，病理分期时的86%到97%，CPS+EG评分时的71%至99%。在多变量分析中，CPS+EG评分和术式是与LRR相关的独立因素，CPS+EG评分大于或等于3的患者其风险增加(HR 1.94, 95% CI 1.04-3.63)，乳房切除术患者的风险增加(HR 2.14, 95% CI 1.26-3.63)。
CPS+EG分期系统可以更好的预测乳腺癌新辅助化疗后局部复发风险，优于现在的临床分期和病理分期。对CPS+EG评分≥3的患者，术后放疗可以降低乳房切除术后LRR风险。（文章详见--Ann Surg：新的评分系统可以更好的预测乳腺癌新辅助化疗后局部复发风险）
【8】ESMO 2016：Tucatinib可有效治疗乳腺癌皮肤转移患者
近日，在哥本哈根举行的2016欧洲肿瘤医学学会（ESMO）上，研究人员探究了作为晚期乳腺癌和皮肤转移患者联合治疗的一种口服复方药tucatinib的临床活性。Tucatinib也称之为ONT-380，是一种有效的HER2小分子抑制剂
研究人员纳入了8名人类表皮生长因子受体阳性（HER2阳性）已转移至皮肤的乳腺癌患者，这些患者接受最大耐受量的tucatinib治疗，同时联合卡培他滨治疗和/或曲妥珠单抗治疗。
研究人员推测，皮肤，如中枢神经系统一样，或是患者接受抗HER2抗体治疗期间乳腺癌细胞的避难场所。
值得注意的是，对于HER2过度表达的乳腺癌女性来说，皮肤转移是疾病难以控制的部位。目前，还未有可治疗这类患者皮肤病损的方法。
患者之前曾接受过曲妥珠单抗、紫杉醇和T-DM1治疗。大部分患者接受过拉帕替尼、帕妥珠单抗治疗，和/或胸壁皮肤放疗。患者接受了中位数为六个之前的治疗线。
其中一名患者在接受tucatinib治疗后出现了完全响应——定义为所有皮肤病变消失。三名患者部分响应——定义为从基线至治疗后所有治疗部位的皮肤病损直径减少了30%以上。其余四名患者病情稳定。
总而言之，该研究发现患者接受tucatinib和曲妥珠单抗、卡培他滨或其他药物组合治疗后，对治疗的反应很好。（文章详见--ESMO 2016：Tucatinib可有效治疗乳腺癌皮肤转移患者）
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