Neuron：上海科技大学胡霁等团队合作发现“麻醉牛奶”有望给抑郁症患者带来福音
2023-03-17 iNature iNature 发表于上海
研究发现异丙酚可以提高多巴胺水平并激活D1-MSNs，这是改善快感缺乏所必需的
异丙酚被广泛用于全身麻醉。据报道，使用异丙酚可以产生良好的休息感觉和欣快状态；然而，这种令人愉悦的效果背后的神经机制仍未阐明。
2023年3月13日，上海科技大学胡霁、上海交通大学袁逖飞及许涛共同通讯在Neuron在线发表题为“Propofol exerts anti-anhedonia effects via inhibiting the dopamine transporter”的研究论文，该研究表明异丙酚通过抑制多巴胺转运体发挥抗快感缺乏症的作用。该研究报告异丙酚积极和直接结合多巴胺转运体(DAT)，而不是血清素转运体(SERT)，这有助于快速缓解快感缺乏。然后，通过分子对接和突变DAT上的关键结合残基来预测异丙酚的结合模式。
进一步证实，异丙酚给药可引起伏隔核(NAc)中快速而持久的多巴胺积累。增强的多巴胺能张力驱动NAc中表达多巴胺受体1的中棘神经元(D1-MSNs)的偏向激活，并逆转慢性应激动物的快感缺乏。总的来说，这些发现表明异丙酚对快感缺乏的治疗潜力，值得未来的临床研究。
快感缺乏，即对日常活动失去兴趣或乐趣，在现代社会很普遍。它是几种主要精神疾病的核心症状之一，尤其是重度抑郁症(MDD)。快感缺乏预示着不良的长期结果，如自杀和对药物治疗无反应。在临床实践中，目前缺乏针对快感缺乏症的有效和快速作用的治疗方法，这主要是由于对潜在的神经机制了解不足。以往的研究表明，伏隔核(NAc)通过局部多巴胺能信号在调节快乐状态中起着关键作用。具体来说，这种调节是通过表达多巴胺受体1 (D1R)和多巴胺受体2 (D2R)的中棘神经元(MSNs)的平衡活动来实现的，它们在动机和强化中表现出不同的、往往相反的作用。因此，调节伏隔多巴胺能调可能重新平衡愉悦并治疗快感缺乏。
乙醚、氯胺酮、异丙酚和笑气等麻醉剂的使用已有150多年的历史。静脉注射异丙酚可产生欣快情绪和持久的放松。一项初步研究报告称，异丙酚可以提高NAc中的多巴胺浓度，但其分子靶点和回路机制尚不清楚。这种现象很难用它作为GABAAR激动剂沉默中脑多巴胺神经元的经典作用来解释。一个合理的假设是异丙酚可能会在释放结束后干扰多巴胺再摄取机制。此外，异丙酚对快感缺乏的潜在影响尚未得到系统的研究。
机理模式图（图源自Neuron ）
多巴胺转运蛋白(DAT)是调节细胞外多巴胺稳态的关键仲裁者，这也被认为是可卡因潜在成瘾性的核心机制。DAT突变与帕金森病、注意缺陷多动障碍(ADHD)和抑郁症的风险增加有关。此外，遗传消融大鼠DAT可导致运动多动、强迫样特征和享乐主义。可以推测，异丙酚可能与DAT相互作用，调节NAc中的多巴胺能信号。
该研究报道了异丙酚通过直接与DAT结合对伏隔多巴胺的影响。研究发现异丙酚可以提高多巴胺水平并激活D1-MSNs，这是改善快感缺乏所必需的。该研究为抑郁症背后的独立行为表型提供了见解，并通过筛选具有可控成瘾风险的新型DAT抑制剂，提高了发现快感缺乏新治疗方法的可能性。
朱晓娜、黎杰、邱高林为文章的共同第一作者。胡霁、袁逖飞、许涛为通讯作者。研究受到了科技部2030-脑科学与类脑研究重大项目和国家自然科学基金的资助。本研究还得到了上海科技大学程建军教授、白芳教授和赵素文教授的大力支持。
原文链接：
https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00121-6
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