Nat. Commun | Ⅱ期研究：m-FOLFOXIRI + 西妥昔单抗显著改善 RAS 野生型转移性结直肠癌患者的深度反应

转移性结直肠癌 (mCRC) 是一种常见的恶性肿瘤，其治疗选择取决于多种因素，包括肿瘤的生物学特征、患者的身体状况和治疗史，近年来，针对表皮生长因子受体 (EGFR) 的单克隆抗体（如西妥昔单抗）已被证明在 RAS 野生型 mCRC 患者中具有良好的疗效。然而，联合化疗方案的最佳选择仍然存在争议。FOLFOXIRI 方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康）是一种常用的化疗方案，其疗效优于 FOLFOX 方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）。然而，将 FOLFOXIRI 方案与抗 EGFR 单克隆抗体联合使用是否优于传统的抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）尚不清楚。DEEPER 试验 是一项随机对照试验，旨在比较 FOLFOXIRI 联合西妥昔单抗与 FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗在 RAS 野生型 mCRC 患者中的疗效和安全性。

方法

DEEPER 试验是一项多中心、随机、比较、开放标签、2 期试验，旨在比较 FOLFOXIRI 联合西妥昔单抗和 FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗在 RAS 野生型 mCRC 患者中的疗效和安全性，纳入了年龄 ≥20 岁的成年人，经组织学确诊为 RAS 野生型（KRAS 外显子 2、3 和 4，以及 NRAS 外显子 2、3 和 4）的不可切除 mCRC，患者被 1:1 随机分配接受 FOLFOXIRI 联合西妥昔单抗或 FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗作为初始治疗。西妥昔单抗组： 每 2 周一次，初始剂量为 400 mg/m2 静脉输注，后续剂量为 250 mg/m2；贝伐珠单抗组： 每 2 周一次，5 mg/kg 静脉输注。该试验的主要终点是深度缓解 (DpR)，次要终点包括客观缓解率 (ORR)、早期肿瘤缩小 (ETS)、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS)、肿瘤生长时间 (TTG)、治疗失败时间 (TTF)、肿瘤缩小与预后的关系、TTG 与预后的关系、R0 切除率以及安全性。

研究结果

主要终点：与 FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗相比，FOLFOXIRI 联合西妥昔单抗显著提高了 RAS 野生型 mCRC 患者的 DpR（57.3% vs 46.0%，p = 0.0029）。

次要终点：两组患者的 ORR、ETS、R0 切除率、TTG、TTF、PFS 和 OS 没有显著差异，DpR 与生存时间之间存在弱相关性，TTG 与 OS 之间的相关性在西妥昔单抗组中略强于贝伐珠单抗组，事后探索性分析显示，在左侧和 RAS/BRAF 野生型肿瘤患者中，FOLFOXIRI 联合西妥昔单抗可能产生更长的生存时间（中位 OS：53.6 个月 vs 40.2 个月，HR 0.54，95% CI 0.32–0.91）。

安全性：两组患者均出现不良事件，最常见的是中性粒细胞减少症，其他常见不良事件包括痤疮样皮疹和神经毒性。

结论

与 FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗相比，FOLFOXIRI 联合西妥昔单抗显著提高了 RAS 野生型 mCRC 患者的 DpR，在左侧和 RAS/BRAF 野生型肿瘤患者中，FOLFOXIRI 联合西妥昔单抗可能产生更长的生存时间。FOLFOXIRI 联合西妥昔单抗可以作为 RAS 野生型 mCRC 患者的一种治疗选择，尤其是在左侧和 RAS/BRAF 野生型肿瘤患者中，未来需要进一步研究来证实这些发现并确定 FOLFOXIRI 联合西妥昔单抗的最佳适用人群。

原始出处

Shiozawa, M., Sunakawa, Y., Watanabe, T. et al. Modified FOLFOXIRI plus cetuximab versus bevacizumab in RAS wild-type metastatic colorectal cancer: a randomized phase II DEEPER trial. Nat Commun 15, 10217 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-54460-2.