疫苗制备过程中针对抗原筛选标准、佐剂选择、效价验证及临床应用时机等问题进行讨论。
2017-07-27 fengxiangxin 中国医学论坛报今日肿瘤
7月5日，《自然》（Nature）杂志同时刊登了美国和德国两个团队肿瘤特异性疫苗研究的临床Ⅰ期结果。这两项研究的结果显示，在黑色素瘤患者中，两个团队针对患者癌症突变定制的特异性疫苗，均激发了患者体内CD8+T细胞和CD4+T细胞应答，使得肿瘤缩小或消失，且未观察到复发。
7月5日，《自然》（Nature）杂志同时刊登了美国和德国两个团队肿瘤特异性疫苗研究的临床Ⅰ期结果。这两项研究的结果显示，在黑色素瘤患者中，两个团队针对患者癌症突变定制的特异性疫苗，均激发了患者体内CD8+T细胞和CD4+T细胞应答，使得肿瘤缩小或消失，且未观察到复发。
研究最大的挑战可能在于制造疫苗的时间。这两个团队均需要约3个月来为每位患者制造个体化疫苗。对于晚期患者而言，在这段时间内很可能会出现疾病的进展。针对这一问题，两篇研究的作者均表示随著疫苗开发规模的扩增，生产过程可能加速。其中，第一篇研究的主要研究者--美国哈佛医学院、丹那法伯肿瘤研究所吴（Catherine J. Wu）博士表示，其团队的方法可将生产时间缩短到6周左右。
《论坛报》记者针对疫苗制备和临床应用的相关问题采访了Wu博士团队研究的另一主要研究者--文章的第一作者奥特（Patrick Ott）博士，以下为采访的主要内容。
1．问：研究中特异性抗原的具体筛选标准为何？
Patrick Ott博士： 我们主要通过二代测序检测肿瘤及外周血单核细胞的DNA及RNA。根据NetMHCpan检测明确的结合亲和力、突变性质 [ 点突变对新开放阅读框（ORF）；驱动突变（driver mutation）对偶然突变（passenger mutation）等 ] 。
2. 问：研究中是如何对抗原的类型和佐剂进行选择的？
Patrick Ott博士： 我们在研究中所应用的是一类包含20~30种氨基酸的长肽疫苗。研究中选择的佐剂为Poly-ICLC。在既往的研究中，Poly-ICLC显示出了与黄热病疫苗相似的佐剂功能，因此，其也是目前认为最好的Toll样受体3激动剂。
3. 问：研究中是如何对疫苗效价进行验证的？
Patrick Ott博士： 对研究中的6例患者注射疫苗后的免疫反应，我们进行了非常全面且深入的分析。我们发现，随著时间的推移，这6例患者全都产生了强大的T细胞反应，且反应针对约60%的新抗原。我们在所有患者体内均观察到了CD4和CD8的反应，且这些反应均为针对新抗原的。在随访约25个月的期间，这6例患者中4例疾病完全无复发，剩余2例在pembrolizumab治疗后，亦达到了完全缓解。
4. 问：从临床医生角度出发，对于化疗有效的患者，何时为疫苗的最佳应用时机？
Patrick Ott博士： 疫苗的应用时间目前主要受限于制备所需的时长。
我们目前针对具体患者制备出特异性疫苗需要约12周的时间，因此，临床上难以早于这一时长应用个体化疫苗。
另一方面，特异性疫苗与其他治疗方式联合，可能在增大治疗反应的同时降低毒性反应，相关试验正在进一步开展，目前的研究主要是关于疫苗与免疫检查点抑制剂的联合。其中一项试验是在nivolumab应用后12周添加个体化疫苗。我们希望这项研究的结果能为临床有所帮助。
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