辅助放疗对早期卵巢透明细胞癌患者生存的影响

[摘要] 目的 评估辅助放疗（RT）对I和II期卵巢透明细胞癌（OCCC）患者生存的影响。方法 对1995-2014年间在多伦多两个三级医疗中心收治的163名I和II期OCCC患者进行数据采集，描述统计及生存分析。结果 44例（27%）患者接受RT，其中37例辅助化疗（CT），7例仅接受RT；no-RT组共119例患者：83例接受CT，36例未接受任何辅助治疗；RT组10年PFS为65%，no-RT组为59%；41例（25%）复发：RT组12例（27.2%），no-RT组29例（24.3%）。多因素分析显示RT与PFS或OS无关，高风险组59例患者（细胞学阳性和/或表面受累的Ic期和II期患者）结果相同。结论 辅助RT对于I和II期OCCC患者以及高风险患者没有生存获益。 

OCCC是组织学、分子学及临床特征独特的上皮性卵巢癌，发病率存在地域差异：在北美洲OCCC发病率占上皮性卵巢癌的3 - 12%，而日本高达20 - 25%，研究表明47%-81%的OCCC患者确诊时为I-II期。

I期OCCC患者5年OS为85%，IA期接近90%，而IC期患者术中瘤体破裂者比IA期患者预后差，但比细胞学阳性或是卵巢表面受累的IC期患者预后好。研究发现术中瘤体破裂的IC期患者9年PFS为70.7%，OS为78.9%，高风险的IC期患者9年PFS和OS分别为56.6%、61.3%；MemorialSloan Kettering报道术中瘤体破裂的IC期患者3年OS为96.2%，而高风险组为71.9%（P = 0.001），另有研究证明细胞学阳性是预后不良因素。

由于缺乏充分数据，早期OCCC治疗方面缺乏共识，辅助治疗方法多种多样，包括随访观察、CT、RT以及综合治疗，一般建议OCCC患者给予辅助CT，但对铂联合化疗反应率仅11%-56%，卵巢浆液性癌的反应率则超过70%，Takano甚至认为I期患者行辅助CT“轻微获益”，与对照组预后相同。

上皮性卵巢癌对放疗相对敏感，一系列研究报道了早期上皮性卵巢癌辅助RT获益，且指征相对较宽。OCCC病变往往局限于盆腔，对标准化疗方案抵抗，辅助RT有效。Nagai比较了28例I-III期OCCC患者行辅助CT和全腹外照射放疗（WAR）的疗效，发现WAR组5年生存显著改善，局部复发率低；Dinniwell认为OCCC患者辅助WAR反应良好；Swenerton研究发现I-II期OCCC患者辅助WAR较辅助CT疗效好，该团队2012年比较了241例I-II期OCCC患者辅助CT+RT和单独RT的疗效，发现早期高风险患者WAR使PFS增加20%。本研究的目的旨在评估高风险I-II期OCCC患者辅助RT的疗效。

研究方法  加拿大多伦多两个三级癌症中心共收治或会诊209例OCCC患者，共有163例I-II期OCCC患者纳入研究，101例是1995-2014年在PrincessMargaret Cancer Center治疗的患者，62例是2000-2014年在Sunnybrook Health Sciences Center治疗的患者，全面复习电子病历，包括手术过程、病理及影像学报告，由妇科病理学家再次阅片，以核实诊断。

    高风险人群定义为细胞学阳性/表面受累的IC期及II期患者，术中瘤体破裂导致的IC期患者，以及细胞学检查未知的IA、IB期患者归为低风险组。

  手术方式有开腹、腹腔镜或机器人辅助三种，手术范围包括：子宫切除、双侧附件切除、大网膜切除，细胞学检查，盆腔淋巴清扫术，腹主动脉旁淋巴清扫达肾血管水平。

术后辅助治疗方式多样。化疗方案为TC方案：卡铂（AUC=5-6）和紫杉醇（175mg/m2）每3周一次，共3-6个周期；放疗包括盆腔和/或WAR，盆腹腔RT通常在化疗后4-6周进行，WAR放疗剂量为2300cGy，分23次完成，盆腔总剂量为4500cGy，每次150cGy；单纯盆腔照射4500cGy，分25次，每次180cGy。

单因素分析纳入的变量包括：年龄、分期、亚裔、子宫内膜异位症、细胞学、辅助CT、RT；年龄、分期、辅助CT三变量纳入多因素分析。

    统计学分析  OS是从手术日期到死亡日期或最后一次随访日期，PFS是指从手术日期至复发日期或死亡日期或最后一次随访日期；根据影像学和/或活检结果确定复发，使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，分别采用对数秩检验(log-rank test)和Cox回归模型进行单因素和多因素分析，P<0.05有统计学意义。

结果  163例 I-II期OCCC患者纳入研究，中位年龄54.6岁，IA期58例，IB期3例，IC期87例，II期15例，152例患者至少接受子宫切除+双侧附件切除+大网膜切除术；8例患者未行大网膜切除术；3例接受保留生育功能的手术，其中2例保留子宫和一侧卵巢，1例仅保留子宫；95例（58%）患者行细胞学检查；80例（49%）接受淋巴清扫术：57例完成了全面分期手术，行盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术（至少一侧），23例接受盆腔或腹主动脉旁淋巴清扫术。44（27%）例辅助RT：20例接受盆腔放疗，8例接受WAR，15例接受盆腔放疗联合WAR，37例（84.1%）联合CT，7例（15.9%）仅接受RT；119（73%）例未接受RT；120例（73.1%）辅助CT：RT组37例，no-RT组83例；36例未接受任何辅助治疗；平均化疗6程（2-8程），99例（82.5%）完成6程化疗；未辅助RT患者全面分期手术比率高（40.3% vs 20.5%，P＝0.03）。患者的年龄、分期、亚裔，子宫内膜异位症，细胞学，辅助CT等，组间没有差异。

中位随访6.2年（95%CI 5-7年），41例复发：no-RT组29/119例（24.3%）复发，RT组12/44例（27.2%）复发，组间复发率无差异；中位PFS为13.9年，两组患者5年PFS均为70%，10年PFS no-RT组为59%（95%CI 47-75%），RT组为65%（95%CI 51-84%）；死亡34例：no-RT组25例（21%），RT组9例（20.5%），27例为疾病特异性死亡，7例无疾病复发死亡。中位OS为14.5年，5年OS no-RT组为82%，RT组为81%；10年OS两组均为70%；RT组12/44（27%）例复发：2例（16.5%）远处转移，2例（16.5%）腹主动脉旁淋巴结转移，1例（8%）盆腔复发，7例（58%）盆腔和远处广泛转移；no-RT组29/119例（24%）复发：12例（42%）远处转移，4例（14%）腹主动脉旁淋巴结转移，7例（24%）盆腔复发，6例（21%）远处和盆腔广泛转移，差异均没有统计学意义（P＝0.24）。

57例患者经全面分期手术证实为I期，其中27例接受辅助CT，30例未接受化疗；IA期患者术后辅助CT不能改善生存（5年PFS 100% vs 81%，P = 0.3；5年OS 100% vs 89%，P =0.36）；但IC期患者化疗可显著改善OS，PFS也有改善趋势。单因素分析显示分期、腹水细胞学和辅助CT与PFS显著相关，多因素分析显示分期和辅助CT是独立预后因素；无论单因素和多因素分析，分期为OS独立预后因素，辅助RT与PFS或OS无关。

“低风险组”患者104例，“高风险组”59例[20,21]，高风险组中20例（33.9%）接受辅助RT（16例同时接受辅助CT， 4例患者仅接受RT），39例未接受RT（34例辅助CT，5例无辅助治疗）；高风险组22例（37.3%）复发：RT组中9/20例（45%）复发，no-RT组13/39例复发（33%），高风险组RT与复发或生存没有相关性。

排除43例患者未接受化疗的患者，研究辅助RT对120例辅助CT患者生存的影响，发现组间预后没有差异。

讨论  辅助RT对于OCCC的作用有不少研究，Nagai研究发现与12名辅助CT患者相比，16名辅助RT的IC-II期的OCCC患者OS和PFS明显改善，5年PFS及OS在RT组分别为81.3%，81.8%，而CT组为25%和33.3%，但该队列病例少，IA、IB期和III期均被排除，5年OS和PFS在CT组大大低于研究预期。Swenerton研究703例上皮性卵巢癌，共有197例I-III期OCCC患者，其中97例辅助CT，100例CT联合RT，375例I和II期OCCC、子宫内膜样癌和粘液腺癌队列中，联合CT和RT治疗与CT治疗相比，使肿瘤特异性死亡率减少40%，总死亡率减少43%，这使放射肿瘤学家重新考虑辅助RT对于卵巢癌患者的作用，但该研究仅局限于I-II期卵巢癌患者，且研究中OCCC发病率高于预期（28%），而浆液性癌仅占40%， 辅助RT对预后的影响是通过分析OCCC、子宫内膜样癌和粘液腺癌群组得到的，辅助RT对OCCC的作用仍然未知。Hoskins回顾性分析了不列颠、哥伦比亚、加拿大241例早期OCCC患者，约半数患者3程CT后给予辅助RT，对照组接受6程CT治疗，多因素分析显示细胞学阳性和肿瘤表面受累是不良预后因素，分层分析显示RT似乎可以改善高危患者的生存[ 21 ]。既往研究证明无肉眼残留病灶是上皮性卵巢癌独立预后因子，对于有残留病灶的OCCC患者辅助RT可能获益。

本研究没有发现辅助RT对I期或II期OCCC患者PFS或OS获益，也没有证实辅助RT使高风险患者获益。原因可能在于以下因素：患者个体差异、手术差异、治疗方案的变化以及其它不明因素的混杂。在Hoskins多中心的研究中，治疗方案的选择根据患者所在机构有差异，可能会部分减少混杂偏倚，而本研究中辅助RT的选择基于医生的偏好，患者分布不均，虽然历年来OCCC治疗原则没有实质性变化，但不能完全排除选择偏倚。

Jenison报道了25例OCCC患者中40%复发，出现远处转移（肝、肺、骨，大脑等）转移，40%腹膜后转移，72%弥漫性腹腔和腹膜扩散[ 31 ]。本研究中少数患者盆腔局部复发（8 / 41, 20%），通过RT控制，大部分复发（33 / 41, 80 %）为多发远处转移。可见术后盆腔RT甚至WAR不会阻止远处转移及改善整体生存；

OCCC化疗反应率不及高级别浆液性卵巢癌，MITO9研究中多因素分析显示：辅助顺铂联合/不联合紫杉醇化疗不能改善I期患者的预后；Takano在一项254例I期OCCC患者的回顾性研究中也论证化疗没有生存获益 ，本结果表明：辅助CT可减少复发，但不能改善整体生存。可见化疗的有效性有待于进一步验证。

本研究的局限性在于回顾性，间隔20年，这期间有辅助CT和RT经验的变化，以及手术治疗的改进，虽然组间统计方法相同，但不能排除随机选择偏倚；本研究中no-RT组接受全面手术分期患者的数量明显高于辅助RT组，且9.8%患者由于淋巴结阳性临床分期由I期升为III期，所以未接受全面手术也是影响预后的重要因素；本研究结论提示RT不影响PFS或OS，由于病例数量有限，也不能排除潜在获益。尽管有上述局限性，本研究是针对该罕见疾病的大型队列研究，既往研究少有报道。早期OCCC患者辅助RT指征尚不确定，需要进一步研究来论证。

原始出处：

Hogen L,Thomas G, Bernardini M, et al.The effect of adjuvant radiation on survival inearly stage clear cell ovarian carcinoma. Gynecol Oncol. 143(2):258-263.