婚居未避孕未孕 7 年，外院 IVF 失败 3 次

患者， 29 岁，因婚居未避孕未孕 7 年，外院体外受 精( IVF) 失败 3 次于 2017 年 9 月来我院就诊。患者 于 2010 年结婚，婚后性生活正常，未避孕一直未孕。 平时月经不规则， 5/30～50 天， B 超检查示双侧卵巢多 囊样改变，监测无排卵，外院诊断为多囊卵巢综合征， 间断服用炔雌醇环丙孕酮片治疗。2012 年在我院行 输卵管碘油造影示: 宫腔未见异常，双侧输卵管通而 不畅。2013 年在我院行宫腹腔镜联合手术，术中双侧 输卵管通美蓝显示通畅，行宫腔镜下子宫内膜息肉摘 除术。术后诊断: 原发不孕症、子宫内膜息肉、多囊卵 巢综合征、糖尿病。2016 年上海某院行夫精人工授精 体外受精( IVF) 治疗 2 周期， 1 次生化妊娠， 1 次未孕。 2016～2017 年在该院行 IVF 助孕治疗 3 次［微刺激方 案及高孕激素状态下促排卵方案( PPOS) 方案，具体 用药情况不详，］第 1 次 IVF 周期，获卵 5 枚，未获得 可移植胚胎取消周期。第2 次 IVF 周期，获卵3 枚，无 可移植胚胎。第 3 次 IVF 周期，获卵 8 枚，行囊胚培 养，无可移植胚胎取消周期。现来我院要求 IVF 助孕 治疗。患者于 2013 年发现糖尿病，现使用胰岛素控 制血糖，目前血糖控制平稳。无输血及输血制品史， 否认药物及食物过敏史。14 岁初潮，月经周期 5/30～ 50，月经量中等，无痛经，末次月经( LMP): 2017 年 11 月 24 日。22 岁初婚， G0P0， 无家族及遗传病史。 体格检查: T 36. 5℃， P 80/min，Ｒ 20/min，BP 109/79 mmHg，身高170 cm，体质量 80 kg，体质量指数 ( BMI) 27. 72 kg/m2。意识清楚，营养发育良好，精神 正常。毛发分布正常，皮肤巩膜无黄染，皮肤无皮下 出血点、淤斑、淤点等。全身浅表淋巴结未扪及肿大， 颈静脉无怒张，心肺听诊无异常。腹软，下腹见腹腔 镜手术瘢痕，长 1 cm，肝脾肋下未及。余内科查体无 特殊。妇科检查: 外阴: 发育正常，阴毛呈女性型分 布，阴道畅，见少许白色分泌物，无异味，阴道黏膜粉 红色。子宫颈: 直径 2. 5 cm，光滑，无接触性出血。子 宫: 前位，大小正常，质中，活动可，无压痛。双侧附件区: 未及明显异常。 辅助检查: 基础内分泌检查: 9 月 29 日卵泡刺激 素( FSH) 5. 5 U/L，黄体生成素( LH) 5. 98 U/L，雌二 醇( E2) 315. 31 pmol/L，催乳素( PＲL) 0. 60 nmol/L，睾 酮( T) 3. 82 pmol/L。10 月 10 日阴道彩超检查: 子宫 前位，大小 4. 6 cm×3. 5 cm×4. 2 cm，内膜厚度 7 mm， 左侧卵巢大小 2. 8 cm×2. 0 cm，右侧卵巢大小3. 0 cm× 1. 8 cm，双侧各见 12 个以上小卵泡，未见明显优势卵 泡发育。夫妻双方染色体核型分析正常。丈夫精液 检验结果: 精子浓度 125×107 /ml，活动率 90%，前向运 动精子 ( PＲ) 75%，巴氏染色示: 精子正常形态率 6. 83%。其余辅助检查未见明显异常。 诊断: 原发不孕症、多囊卵巢综合征、糖尿病、子 宫内膜息肉( 摘除术后) 、反复 IVF 失败。 因患者有多次外院 IVF 失败史，合并糖尿病，且 自身 BMI 偏高，现就患者来我院进行 IVF 助孕方案及 预处理措施进行讨论。

田莉峰( 副主任医师): 患者 29 岁，因婚居未避孕 未孕 7 年，外院 IVF 失败 3 次来我院治疗。平素月经 不规则， 5/30～50 天， BMI 27. 72 kg/m2， B 超示双侧卵 巢多囊样改变，监测无排卵，外院诊断为多囊卵巢综 合征。基础内分泌检查: FSH 5. 5 U/L， LH 5. 98 U/L， E2 315. 31 pmol/L，PＲL 0. 60 nmol/L，T 3. 82 pmol/L。 2013 年在我院行宫腹腔镜联合手术，术后诊断: 原发 不孕症、子宫内膜息肉、多囊卵巢综合征、糖尿病。现 胰岛素控制血糖，目前血糖控制平稳。丈夫精液检验 结果基本正常，患者曾有多次外院 IVF 失败史。诊断 考虑: 原发不孕症、多囊卵巢综合征、糖尿病、子宫内 膜息肉( 摘除术后) 、反复 IVF 失败。患者外院 3 次 IVF 助孕，均未获得可移植胚胎，再次 IVF 促排卵仍存 在胚胎质量差的可能性。在此次 IVF 助孕治疗前需 与患者进行充分沟通，告知该风险并从减轻体质量， 控制血糖，进一步完善相关检查，调整促排方案等方 面着手改善患者的助孕结局。

赵琰( 主任医师): 患者外院 3 次 IVF 失败均因无 可移植胚胎，胚胎质量可能受以下因素影响: 夫妻双 方年龄，尤其是女方年龄是影响胚胎质量及非整倍体 的重要影响因素，夫妻双方染色体及是否存在有毒有 害物质接触史，有无抽烟、酗酒、吸毒等不良嗜好，促 排卵前及促排卵期间患者血糖是否控制平稳，促排卵 方案及药物的选择及多囊卵巢综合征疾病本身可能 导致胚胎质量不佳，糖尿病、肥胖及男性精子质量也 可能影响胚胎质量。应从以上这些方面进行病史补 充询问，尽量排除一些可以控制的影响因素。患者为 典型的多囊卵巢综合征患者，多囊卵巢综合征是一种 与糖代谢异常并存的原因不明的内分泌紊乱疾病，其 病理机制较复杂，多有肥胖、无排卵或者稀发排卵、胰 岛素抵抗、高雄激素血症及卵巢多囊样改变等临床特 征。有研究发现 PCOS 患者，随 BMI 增加，促性腺激 素( Gn) 用药天数和剂量均增加，获卵数、 2 PN 胚胎 数、可移植胚胎数、着床率、临床妊娠率均降低。多囊 卵巢综合征合并代谢综合征患者其卵泡液内表现出 高脂状态，影响到卵泡发育的微环境，可能是导致其 胚胎质量下降的原因之一，但还需要进一步研究证 实。此外，胰岛素抵抗是多囊卵巢综合征的核心症状 之一，既往研究表明高胰岛素血症/胰岛素抵抗会降 低促排后受精率并影响早期胚胎发育。意大利的对 照研究表明多囊卵巢综合征女性卵泡液中肌肉肌醇 与肌醇的比例失调，从而影响卵子质量。此患者糖尿 病诊断明确，再次 IVF 助孕前应积极控制血糖，改善 胰岛素抵抗，以期改善胚胎质量。另外，患者 BMI 27. 72 kg/m2，超出正常范围，研究显示，肥胖患者对外 源性 FSH 阈值窗的反应下降，使募集的卵泡减少，导致 获卵数减少; 还会通过卵泡液内瘦素水平改变、胰岛素 抵抗、 高雄激素等抑制卵泡的生长发育，甚至导致卵泡 闭锁， 从而减少获卵数。肥胖可能通过瘦素水平升高和 胰岛素抵抗等来影响卵子和胚胎质量。因此患者在控 制血糖的同时还应该积极控制体质量至正常范围。

伍琼芳( 主任医师): 患者为一名多囊卵巢综合征 合并代谢综合征患者，且研究表明胰岛素通过多种途 径在卵泡液内对多种细胞发挥作用，升高或降低其浓 度均会影响卵子的成熟及卵子质量。患者再次助孕 前先控制血糖、体质量，可能会改善辅助生殖治疗的 妊娠结局。有研究显示生长激素( growth hormone， GH) 能提高卵巢对促性腺激素的反应性，促进卵泡发 育和成熟，改善卵子质量，增加优质胚胎数，但仍缺乏 大样本数据的支持。且该患者存在使用 GH 的禁忌证 ( 糖尿病) ，从安全角度考虑，暂不使用 GH 预处理。 胚胎的成功种植依赖于胚胎的质量和子宫内膜的容 受性，患者有子宫内膜息肉摘除史，除了通过控制血糖、体质量，改善胰岛素抵抗，促排卵方案及药物的选 择也很重要。该患者前 3 次在外院所用方案均为微 刺激或者 PPOS 轻刺激方案，而多囊卵巢综合征患者 属于卵巢高反应患者，目前国内外以拮抗剂和激动剂 方案作为促排卵首选方案，可能轻刺激方案不适合此 类患者。Fei Gong 等报道了在多囊卵巢综合征患者中 应用改良超长方案进行垂体降调节后，子宫内膜厚 度、形态及血流得到了显著改善，内膜容受性及临床 妊娠率明显增加。因此，针对该患者我们可以优先选 择内膜容受性好及妊娠率高的早卵泡期长效长方案 ( 超长方案) 进行 IVF 助孕，且促性腺激素释放激素激 动剂( GnＲH-a) 3. 75 mg 长效缓释剂降调 1 次，可避免 多次注射降调针，简单方便。该患者年轻，卵巢储备 功能良好，可以选择质量标称的基因重组 FSH 进行促 排卵治疗。患者既往多次促排卵后获卵不多，且 BMI 高，可以适当加大启动剂量，后续可以根据患者卵巢 反应性适当调整药物的剂量和剂型。对于此类有多 次外院 IVF 失败史的患者，我们需要更加引起重视， 从预处理到治疗方案的选择都要更加慎重，另外还要 加强心理咨询沟通，减少患者的焦虑、紧张情绪，给予 她们亲人般的温暖，建立良好的医患关系。

3 后 记

患者饮食+胰岛素控制血糖平稳 1 月，未能明显 减轻体质量。于 2017 年 11 月予早卵泡期长效长方案 降调节( GnＲH-a 3. 75 mg) ，用药后 28 天返院查阴道 B 超示双侧见大小约 5～6 mm 窦卵泡约 10 枚，血清 FSH 2. 36 U/L， LH 0. 84 U/L， E2 ＜18. 3 pmol/L， PＲL 0. 71 nmol/L， P 0. 25 nmol/L， hCG＜1. 2 U/L。降调后 30 天予 r-FSH( 果纳芬) 150 U/d 用 5 天启动进行促排 卵治疗， 5 天后 B 超示双侧有大小约 6 mm 卵泡 6 枚， 血清 FSH 6. 29 U/L， LH 0. 36 U/L， E2112 pmol/L，因 卵泡发育小，雌激素水平低，予尿促性素( 乐宝得， HMG) 225 U/d 用 3 天。B 超检查示 8～11 mm 大小卵 泡 9 枚，血清 LH 0. 34 U/L， E2 475. 4 pmol/L， P 0. 37 nmol/L。因卵泡发育较慢，加 HMG 至 300 U/d; 另因 血清 LH 值较低，添加 r-LH( 乐芮) 75 U/d。hCG 日右 侧卵泡20 mm、 18 mm、 16 mm、 15 mm、 14. 5 mm，左侧 卵泡 22 mm、 21 mm、 18 mm、 17 mm、 16 mm、 15 mm，血 清 LH 0. 82 U/L， E2 5032. 5 pmol/L， P 1. 62 nmol/L，总 Gn 天数 15 天， Gn 总量 4725 U，获卵 12 枚， 2 PN 常规 受精 11 枚，移植 D3 胚胎 2 枚( 8 C I×2) ，冷冻 D3 胚 胎 2 枚( 8 CⅡ×2) ， D5 囊胚 1 枚( 4 BC) ， D6 囊胚 1 枚( 4BC) 。移植后 12 天血 hCG 220 U /L，移植 后 1 月 B 超示宫内见 2 个孕囊，均见胚芽及原始心管搏动。1 周后复查仍为宫内双活胎( 双绒毛膜双 羊膜囊) 。孕 29+3周自娩 1 男婴，出生体质量1. 75 kg， 及 1 女婴，出生体质量 1. 75 kg，两新生儿均因肺部发 育不全入新生儿重症监护室( NICU) 治疗。随访至今 两小孩生长及智力发育均正常。 现回顾病史，患者此次 IVF 助孕成功的关键在于 促排卵前控制血糖平稳，改善胰岛素抵抗，改善卵子 质量; 患者既往子宫内膜息肉史，选择了内膜容受性 好的早卵泡期长效长方案进行 IVF 助孕。此外，给予 个体化的促排卵方案，促排卵过程中患者出现慢反应 临床表现时及时添加了 r-LH， LH 可通过上调表皮细 胞生长因子( EGF) 的表达，促进卵泡增生、分化和存活，进一步改善卵子的数量和质量，增加可利用胚胎 数，提高活产率。一项前瞻性随机研究纳入 1009 例 IVF 女性，发生慢反应时在使用 FSH 基础上添加 LH 可改善获卵数和临床妊娠率。不足之处在于患者 BMI 高，患糖尿病，移植日胚胎质量好，可以考虑将胚 胎行囊胚培养后，移植 1 枚囊胚，降低移胚数，从而减 少多胎妊娠及妊娠期并发症的发生，避免早产对新生 儿带来的不利影响。今后可以对此类妊娠期并发症 高风险患者，评估其胚胎质量，减少移植胚胎个数，降 低多胎妊娠率，从而降低母亲妊娠期并发症及新生儿 并发症的发生率，保障母婴健康安全。

参考文献略。

原始出处：

田莉峰，伍琼芳，婚居未避孕未孕 7 年，外院 IVF 失败 3 次[J],实用妇产科杂志 ，2019，35（5）:343-345。