JCI：脂质转录因子ChREBP介导果糖诱导的代谢适应，以预防肝毒性
2017-06-20 MedSci MedSci原创
流行病学和动物研究表明果糖在非酒精性脂肪肝疾病的发展中过度消耗，但是果糖诱导的慢性肝病的分子机制仍然在很大程度上是未知的。在这里，我们提出了支持脂肪转录因子碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP），在介导对果糖的适应性反应和防止果糖诱导的肝毒性中的必须的功能的证据。
流行病学和动物研究表明果糖在非酒精性脂肪肝疾病的发展中过度消耗，但是果糖诱导的慢性肝病的分子机制仍然在很大程度上是未知的。在这里，我们提出了支持脂肪转录因子碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP），在介导对果糖的适应性反应和防止果糖诱导的肝毒性中的必须的功能的证据。在WT小鼠中，高果糖饮食（HFrD）以ChREBP依赖的方式激活肝脂肪生成；然而，在Chrebp-KO小鼠中，HFrD可以诱导脂肪性肝炎。在Chrebp-KO小鼠肝脏中，HFrD降低了分子伴侣的水平，并激活了C / EBP同源蛋白依赖性（CHOP依赖性）解折叠蛋白反应，而施用化学伴侣或Chop shRNA可以挽救肝损伤。在HFrD喂养的Chrebp-KO肝脏中胆固醇生物合成基因的表达水平升高与甾醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）的核丰度增加相平行。阿曲伐他汀介导的肝脏胆固醇生物合成抑制或肝脏Srebp2的消耗在Chrebp-KO小鼠中逆转果糖诱导的肝损伤。在机制上，我们确定ChREBP与核SREBP2结合以促进其在培养细胞中的泛素化和不稳定。因此，我们的研究结果表明，ChREBP通过防止胆固醇生物合成的过度活化和随后的CHOP介导的促凋亡解折叠蛋白反应来提供对HFrD的肝保护作用。我们的发现也确定了ChREBP在调节SREBP2依赖性胆固醇代谢中的作用。
原文出处：
Deqiang Q. Zhang，Xin Tong，et al.Lipogenic transcription factor ChREBP mediates fructose-induced metabolic adaptations to prevent hepatotoxicity.[J]J Clin Invest.doi：10.1172/JCI89934.
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