Science：新技术揭示肥胖的遗传驱动力

日前，来自波士顿儿童医院等机构的研究人员，通过对几组肥胖人群进行遗传调查并开展小鼠实验，确定了重度肥胖的一个遗传病因，提出了关于普通肥胖群体重增加和能量利用的一些新问题。相关研究论文刊登在了近期出版的《科学》（Science）杂志上。

即便是吃和正常同类等量的食物，携带这一遗传突变的小鼠也会增加体重；受累基因 Mrap2 在人类具有相似物（Mrap2），其似乎参与调控了代谢和进食。

研究人员表示，这些小鼠没有燃烧脂肪，它们不知怎的将脂肪存储了下来。携带这一遗传突变的小鼠增加了更多的体重。而在一组肥胖人群中发现了相似的突变。”

Mrap2 基因编码蛋白似乎推动了向大脑中的 Mc4r 受体发送信号，作为参与能量调控的一个大型信号链的组成部分， Mc4r 受体帮助促进了新陈代谢及降低食欲。脂肪细胞生成激素瘦素，刺激大脑中的受体促使生成第二种激素： αMSH 。借助于 Mrap2 ， Mc4r 检测到 αMSH 激素，导致食欲下降和体重减轻。这一信号链发生突变，包括 Mc4r 突变，可以增加肥胖的可能性。

研究人员对全身以及仅大脑中基因敲除 Mrap2 的小鼠进行了研究。在两种情况下，小鼠的大小均增长到了正常的两倍。当两个 Mrap2 基因拷贝敲除之时体重增长最为显著，携带一个功能拷贝基因的小鼠仍然显示体重及食欲增加。此外当喂给高脂饮食之时，相比于正常小鼠，缺失 Mrap2 的小鼠的体重增加更为明显。

令人惊讶的是，尽管缺失 Mrap2 小鼠起初并未吃更多的食物，相比于对照小鼠它们的体重增长速度仍然较快。随后，它们的食欲增长，相比于对照小鼠它们持续获得了更多的体重，甚至是给予相同的饮食和食物量之时。最终，与正常同类增加相同体重的突变小鼠10-15%吃的不饱。

为了在人类中探讨这一疾病，研究人员针对来自世界各地数组的肥胖患者进行了调查。研究小组在 500 人发现了四种人类 Mrap2 突变，均存在于重症早发肥胖患者体内；每 4 名受累患者中就有1人有一个拷贝的突变。

尽管研究发现表明，这些罕见突变只直接导致了不到 1% 的肥胖人群出现肥胖，研究人员怀疑该基因的其他突变有可能更常发生，并有可能与其他突变和环境因素发生了互作，引起了更常见的肥胖形式。

研究人员表示，这项研究发现了一些没有明确破坏该基因的其他突变。有可能这些较为常见的突变其中一些实际是致病的，尤其是与同一信号通路中的其他基因组合之时。

一个称之为“节俭基因假说”（thrifty-gene hypothesis）的有趣理论认为，像 Mrap2 这样的基因中存在一些罕见突变，它们在严重饥荒时期赋予了人类一种进化优势。进一步研究这些突变的作用，有可能促使深入了解机体储存和利用能量的机制。在当前的研究中，实验室并未观察到任何诸如活动水平或热量输出差异等，可以解释突变小鼠为何储存更多食物能量的研究结果。

研究人员计划下一步扩大研究的范围，研究更多的肥胖人群，检测他们的活动和饮食，以及进一步探索基因改变能量平衡的机制。

原始出处：

M. Asai, S. Ramachandrappa, M. Joachim, Y. Shen, R. Zhang, N. Nuthalapati, V. Ramanathan, D. E. Strochlic, P. Ferket, K. Linhart, C. Ho, T. V. Novoselova, S. Garg, M. Ridderstrale, C. Marcus, J. N. Hirschhorn, J. M. Keogh, S. O'Rahilly, L. F. Chan, A. J. Clark, I. S. Farooqi, J. A. Majzoub. Loss of Function of the Melanocortin 2 Receptor Accessory Protein 2 Is Associated with Mammalian Obesity. Science, 19 July 2013; DOI: 10.1126/science.1233000