接受无限期免疫治疗的非小细胞肺癌患者是否获益？

接受免疫检查点抑制剂（ICIs, PD-1/PD-L1抗体药物)免疫治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，何时停止用药是最合适时间节点？这是许多医生在过去几年医疗实践中，常常要遇到的问题。我在半年多前的一篇博客中曾经谈到过这问题（免疫治疗（PD-1）停药，还是接着用？）。

在现有实验室和影像技术不足以准确预测患者免疫治疗后转归的情况下，对于免疫治疗耐受性良好的患者，比较强势（aggressive attitude）的医生，往往担心可能存在的治疗不足，而不是过度治疗，因此，会在没有严重毒副作用/没有其他禁忌症存在的情况下继续治疗。而比较稳健的（conservative attitude）医生会按计划治疗2年后，病情稳定时停药。 

大多数NSCLC的一线关键性临床免疫治疗研究，一般都将ICIs疗程时间限制为2年。在ICIs远期疗效不十分明确的情况下，美国范围的大多数医生会倾向于免疫治疗2年后，仍继续治疗。许多医生认为：如果没有'公认的证据'证明免疫疗法应该在2年后停止，那么很多病人和临床医生都自然会倾向于，在没有显著毒副作用/没有疾病显著进展的情况下，继续使用ICIs。 

然而，新的证据显示，2年后继续接受免疫疗法可能不一定会给患者带来生存益处。美国宾大医学院（Perelman School of Medicine，University of Pennsylvania）助理教授Lova Sun医生，在的一项回顾性研究中，直接比较了持续接受免疫疗法患者和2年治疗后停止使用免疫疗法患者之间的生存结果。这项针对706例完成2年治疗NSCLC患者的研究发现，只有16%的患者在2年治疗后停止ICIs治疗，而其余84%的患者则无限期地继续接受治疗。在治疗2年后继续接受ICIs治疗患者的全部生存率，并不比在2年时停止免疫疗法的患者更好。即使在治疗停止后病情进展的11名患者中，大多数在ICIs治疗恢复后的疗效反应仍然表现良好。 

鉴于这些数据的存在，为什么许多临床医生还会让患者在2年后继续接受免疫疗法呢？是过于谨慎？是希望获得更确切的数据？还仅仅是肿瘤医生根据患者个体情况做出的判断？孙医生认为，研究数据尚未足以影响和对临床实践产生指导性作用的原因，很可能是反映了临床医生/患者，对停用一种仍在起作用的治疗方法时的犹豫不决。也有医生认为，造成这种不确定性的因素之一，是这种回顾性设计的研究结果往往限制了其对临床的影响力。还有一个关键因素是，目前还没有对治疗持续时间与疗效相关性的前瞻性研究。前瞻性研究是在研究开始之前，通过明确的研究设计和数据收集计划，预先确定研究目标和方法。在治疗持续时间方面，没有前瞻性数据意味着没有明确的指导，医生也无法准确判断何时应该停止对这些患者的治疗。有的医生认为，这是面临的一个大问题。我们真的不知道应该给病人治疗多长时间。 

使问题变得复杂的是，也有相反数据显示，治疗次数越多疗效可能越好。例如，"Checkmate 153 "临床试验发现，没有疾病进展迹象且接受1年固定疗程纳武单抗治疗的患者，其无进展生存期和总生存期明显短于接受无限期治疗的患者。 

不过，长期随访的随机试验显示，在免疫疗法停止后，一部分患者的持久反应可以维持数年。例如，KEYNOTE-024 试验的数据发现，在接受帕博丽珠单抗治疗2年，肿瘤PD-L1高表达的转移性NSCLC患者中，超过45%的患者在5年后仍然存活，并没有接受进一步治疗或疾病进展。另一项KEYNOTE -407的试验显示，晚期鳞癌NSCLC患者，无论PD-L1状态如何，在完成2年化疗和帕博丽珠单抗治疗后，仍维持帕博丽珠单抗治疗患者的5年生存率提高并不明显。显然，如果没有更明确何时可以停止治疗的前瞻性研究数据，现实临床上，只要患者能耐受治疗且病情没有进展，许多病例的治疗可能会无限期地继续下去。 

孙医生的研究也不是笃定要在两年治疗后停止用药。她说：她的团队的研究结果并不是建议每位患者在2年后都停止免疫疗法，而是为希望在2年后停止免疫疗法的医生/患者提供了一份可以参考的证据。至于最终何时或是否停止对长期应答者的治疗，是一个个体化的决定，需要考虑每位患者的临床病史、偏好和风险承受能力，由主治医生和患者本人来共同决定。 

  对于对ICIs治疗反应良好的转移性NSCLC患者，医生会担心停药后疾病可能会复发。但是对于治疗后反应稳定的患者来说，考虑停止用药可能是有意义的。因为，除了考虑生存期结果外，医生还应考虑生活质量。在2年时停止治疗会降低毒性反应的风险，减少患者的治疗时间，并大大降低医疗保健系统的成本。例如：在国内，许多患者使用ICIs治疗都是自费的，无限期治疗显然对多数患者和家庭来说，是巨大的经济负担。 

加州大学洛杉矶分校胸部肿瘤临床试验主任Dr. Goldman认为：根据他的经验，免疫疗法使用两年后，大多数患者 "都说感觉很好"，而且不介意每隔4或6 周来一次治疗。他认为：今后临床医生的主流，可能不会无限期地继续使用免疫疗法，而是将患者尽可能地维持在最佳反应状态，并在需要时增加立体定向体外放疗或放射消融等干预措施。因为，许多得到长期疾病控制的患者，可能并不是传统意义上的痊愈，而是癌症得到了控制，通过持续的医疗护理，有可能持续控制数年甚至数十年。 

参考文献：

Association Between Duration of Immunotherapy and Overall Survival in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2023;9(8):1075-1082.