Cancer Cell：中山大学林天歆/陈长昊揭示膀胱癌脉管癌栓形成的关键分子机制

癌症相关成纤维细胞(CAFs)在晚期癌症中表现出相当大的异质性；然而，CAFs在早期癌症中的功能注释和机制尚不清楚。

2024年2月29日，中山大学林天歆及陈长昊共同通讯（郑汉豪、安明杰、罗宇明和刁夏尧为共同第一作者）在Cancer Cell  在线发表题为“PDGFRα⁺ITGA11⁺ fibroblasts foster early-stage cancer lymphovascular invasion and lymphatic metastasis via ITGA11-SELE interplay”的研究论文，该研究发现PDGFRα⁺ ITGA11⁺成纤维细胞通过ITGA11-SELE相互作用促进早期癌症淋巴血管侵袭和淋巴转移。利用单细胞RNA测序和空间转录组学，我们在早期膀胱癌(BCa)中发现了一个以前未知的PDGFRα⁺ ITGA11⁺ CAF亚群。910例队列的多中心临床分析证实，PDGFRα⁺ ITGA11⁺ CAFs与早期BCa的淋巴血管侵袭(LVI)和预后不良有关。

PDGFRα⁺ ITGA11⁺ CAFs特异性缺陷小鼠模型证明，这些CAFs促进早期BCa的LVI和淋巴结(LN)转移。机制上，PDGFRα⁺ ITGA11⁺ CAFs通过识别淋巴内皮细胞上ITGA11表面受体SELE激活SRC-p-VEGFR3-MAPK通路促进淋巴管生成。此外，来自PDGFRα⁺ ITGA11⁺ CAFs的CHI3L1与周围基质对齐，帮助癌细胞内渗，促进早期BCa LVI和LN转移。总之，该研究揭示了PDGFRα⁺ ITGA11⁺ CAFs在形成转移景观中的关键作用，为早期BCa LVI的治疗提供了信息。

实体癌经常转移到淋巴结(LNs)，增加了远处转移的风险和较差的预后。这种转移传统上被认为是晚期肿瘤扩张对淋巴系统“主动”侵袭的结果，淋巴管作为癌细胞传播的管道起被动作用。然而，由于观察到相当多的早期癌症表现为淋巴血管浸润(LVI)并随后扩散到LNs，这种观点最近发生了转变。基于多光子的人类肿瘤活体成像显示，癌细胞进入淋巴管并在淋巴管间隙定植形成肿瘤LVI似乎涉及癌细胞与淋巴管周围基质细胞之间复杂的相互作用。然而，导致早期肿瘤LVI形成的细胞特征和精确成分尚未得到很好的阐明。

癌症相关成纤维细胞(CAFs)是一种具有表型和功能异质性的活化成纤维细胞，在肿瘤微环境(TME)中大量富集，是癌细胞进入淋巴网络所必需的。CAFs通过分泌特定的细胞因子或机械转导与淋巴管周围的其他基质细胞动态相互作用，产生促转移性TME并引起肿瘤转移。此外，作为细胞外基质(ECM)的创造者和重塑者，不同的CAF亚群也被发现可以排列基质，直接为癌细胞传播提供通畅的途径。然而，目前的大多数研究都集中在晚期癌症中CAFs的生物学和异质性效应；CAFs在早期癌症中的功能注释和机制尚不清楚。

机理模式图（图源自Cancer Cell ）

为了了解早期膀胱癌(BCa) LVI的影响因素，作者利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)和空间转录组学来揭示早期BCa的细胞景观，并报道了一个以前未发现的以PDGFRa和ITGA11为特征的CAF亚群。此外，还设计了一个转基因小鼠模型，表明PDGFRα⁺ ITGA11⁺ CAFs通过基于配体-受体相互作用的方式维持淋巴管生成，随后对齐ECM协助BCa细胞内渗，促进早期BCa的LVI和LN转移。该研究全面阐明了特定CAF亚群在早期转移性微环境形成中的作用，表明靶向PDGFRα⁺ ITGA11⁺ CAFs是LN转移性BCa患者的一种有希望的治疗方法。

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00046-1