动脉化疗栓塞和Y-90治疗肝细胞癌

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界性医疗难题，是肝脏最常见的原发恶性肿瘤，位居癌症相关死亡原因第三位。包括美国在内的几个发达国家中，原发性肝癌的发生率正在升高，且这种趋势可能会持续几十年。由于就诊时分期较晚、并发症、可用的肝脏移植供体数量有限等多方面的原因，仅10%的肝细胞癌患者适于根治性治疗。

2002年，由于两项随机对照试验报道，经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）治疗的患者相比最佳支持治疗来说具有显著生存获益，因此该方案成为了无法切除肝细胞癌的标准治疗。

根据巴塞罗那临床肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）和肝细胞癌治疗体系，TACE是中期病变（BCLC分期的B期）的推荐方案。另外，为克服肝癌治疗中体外照射的缺点，放射性栓塞已经成为肝细胞癌中期病变患者的治疗选择。

TACE及放射性栓塞均为微创性、由介入放射医生在影像学引导下的操作，最常用于肝脏。二者均为经导管的治疗，即大剂量抗癌物（如化疗药[即TACE]或具有放射活性的微球[即放射性栓塞]）选择性注入肿瘤滋养动脉，以局部针对肿瘤发生作用、并降低全身性毒副作用。

由于肝脏肿瘤几乎仅接受来自肝动脉的血供，而正常肝脏实质则大多是接受来自门静脉的血供，因此经导管注入动脉的治疗是可行的。

过去的几十年里，TACE及放射性栓塞用于肝细胞癌的治疗已经经过了广泛研究，且在毒副作用降低的情况下，治疗反应、生存率、预后生活质量方面令人振奋。该结果也促使将这类治疗用于肝脏转移的患者，最常用于结直肠癌（colorectal cancer，CRC）及神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）转移者。偶用于肝脏转移为主的其他癌症患者。

有鉴于此，美国伊利诺伊大学的Jeet Minocha教授等在2014年第18期的Clinics in Liver Disease发文，评述了TACE及放射性栓塞目前的应用情况，并展示了近期支持将这类方案用于肝细胞癌及肝脏转移性疾病治疗的科学数据。

图1.肝癌的BCLC分期及治疗体系。肝细胞癌患者被分为5期：根据肿瘤大小、肝功能、身体状况而分为极早期、早期、中期、晚期及终末期。分期与根据证据为主的数据得出的治疗适应症有关。引自Forner A, Reig ME, de Lope CR, et al. Current strategy for staging and treatment: the BCLC update and future prospects. Semin Liver Dis 2010;30(1):64.承蒙允许。

适应症/禁忌症

适应症

一般而言，TACE及放射性栓塞适用于下述情况的无法切除肝细胞癌或肝脏转移癌治疗：

1. 体能状态良好（如，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状况评分0-2分；表1）

2. 肝功能状态良好（如，血清胆红素<2-3mg/dL，白蛋白<3g/dL，国际标准化比值≤1.5）

3. 病变限于、或主要限于肝脏（如，认为肝脏病变会是发病或死亡的主要原因）

尽管经导管动脉介入治疗推荐用于中期肝细胞癌（BCLC分期为B期）患者的治疗，实际在全部BCLC分期中均有重要治疗作用。这类治疗在控制肿瘤大小符合肝移植的Milan标准方面是有效的，且可使此前无法切除的病变大小降低至可以行根治性治疗。

表1.ECOG体力状态评分

数据引自Oken MM, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649–55.

禁忌症

以下列出了TACE及放射性栓塞的常见禁忌症

绝对禁忌症

体力状态差（如ECOG>2）

代偿差、或进展期肝脏疾病（如Child-Pugh分级C级）

腹水

脑病

全身活动性感染

肝外具有大的转移性病灶

相对禁忌症

肝功能储备差

血清胆红素水平大于2mg/dL

乳酸脱氢酶水平大于425U/L

天冬氨酸转氨酶大于100U/L

具有血管造影禁忌症

对影像学造影剂具有过敏反应

无法纠正的凝血障碍

具有化疗药物禁忌症

血小板减少

白细胞减少

心功能不全或肾功能不全（血清肌酐水平>2mg/dL）

具有肝动脉栓塞禁忌症

胆道梗阻（TACE>放射性栓塞）

门静脉血栓形成（仅TACE；放射性栓塞是安全的）

无法纠正的胃肠道血流（放射性栓塞>TACE）

显著的肝向肺分流（放射性栓塞>TACE）

技术/操作

本节对TACE及放射性栓塞从技术角度做一个概述。所述的操作技术在医学文献中已有详细描述。

TACE及放射性栓塞治疗方案的制定，需结合体检结果（包括体力状态）、血清学结果（包括肝功能及肿瘤标志物处于恰当范围）及有代表性的影像学检查。该操作一般多在中度麻醉下进行。

TACE

患者一般在TACE手术当日清晨行输液、抗生素、止吐及基础麻醉。

常规TACE

常规TACE（（conventional TACE，cTACE）是指一种或多种化疗药物经动脉直接灌注入肿瘤，随后栓塞（因此称为化疗栓塞）。cTACE 最常用的药物为单用阿霉素、或联合应用丝裂霉素C或铂类，因为已经表明这些药物对肝细胞癌作用最强。

前期取得成功后，三药联合已经成为美国的首选用法了。cTACE中化疗药物的载体为碘油，是一种将化疗药物转运到肿瘤、放射线无法透过的油剂。

cTACE操作步骤

1. 腹股沟区经无菌准备后，股总动脉穿刺；

2. 行诊断性动脉造影，包括腹主动脉（以排除肿瘤具有侧枝供血）、肠系膜上动脉（以排除副肝动脉）、腹腔动脉；

3. 将导管或共轴微导管置入肿瘤滋养动脉（应尽量置入的靠近主干，以对整个靶区病变发挥作用，但远离主干则可降低非靶区的栓塞）；

4. 连续荧光观察下，将化疗药/碘油乳液直接注入靶区的肿瘤内，以避免/最小化非靶区沉积；

5. 通过微粒进行栓塞，如聚乙烯醇、标准化微球或明胶海绵，以避免注入的药物洗脱；

6. 去除导管及腹股沟穿刺装置，股动脉止血

cTACE后，需立即进行非增强CT扫描，以观察化疗药/碘油混合物是否准确位于靶区（图2）。

图2.常规TACE。（A）T1加权钆强化磁共振，见肝右叶一个强化型肿物（箭头）。完善相关检查后，该患者（不适于手术）行cTACE。（B）cTACE后，非增强CT扫描，见化疗药/碘油混合物恰当的注入了靶区肿瘤内（双箭头）。肿瘤周围的非癌肝实质内，有些非靶向性碘油摄取。（C）治疗6个月后，T1加权钆强化磁共振随访，见治疗过的肿瘤完全坏死（空心箭头）（无强化）。

药物洗脱珠TACE

药物洗脱珠（drug-eluting bead，DEB）TACE是基于cTACE基本原理而来的。更具特异性的是，DEB的基本原理与碘油乳液相反，而是依靠具有DEB的化疗药在瘤体内保留时间延长、生物利用率低，因此与cTACE相比具有更低的毒性。

通过加载药物的过程，含聚乙烯醇的微球吸收化疗药物（肝癌及非结直肠转移而来的癌为阿霉素，转移自结直肠的癌则为伊立替康）。这种独特的性质使得药物以可控、持续的方式释放。

DEB –TACE操作过程本身和cTACE类似。所不同的是，被注入至肿瘤滋养动脉的是DEB、取代了化疗药/碘油乳液。该过程中，DEB作为化疗药的载体及栓塞微球（因此上述步骤的4和5被合二为一）。

放射性栓塞

放射性栓塞是指具有放射活性的微球通过肝动脉注射被输入至肿瘤，以试图针对肿瘤施加大剂量放射性（图3）。最常见的放射性核素（钇90[90Y]）可以有两种方式：

1. 玻璃微球（TheraSpheres）（加拿大渥太华，Nordion for BTG International公司产品），由不可生物降解的玻璃微球构成，其中90Y是该玻璃的重要组成部分。1999年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）在人道主义设备豁免的情况下批准了该产品，确定在治疗伴或不伴门静脉血栓的无法切除肝细胞癌时，或作为临时措施以恰当置入导管后而肝移植的患者来说，是安全的、且可能有获益。

2. 树脂微球（SIR-Spheres）（澳大利亚里湾，Sirtex公司产品），由含90Y、具有生物相容性的树脂微球构成。2002年FDA批准了该产品的市场前申请，联合经肝动脉氟尿苷化疗用于肝脏无法切除的转移性结直肠癌治疗。欧洲、澳大利亚及部分亚洲国家也批准了该产品用于肝脏肿瘤的治疗。

所有患者在首次治疗前约一周时，均需进行（预定）治疗前肠系膜血管造影及锝99m（Tc 99m）标记的多聚白蛋白（macroaggregated albumin，MAA）扫描；后续治疗中一般不需重复。

图3.放射性栓塞。（A）T1加权钆增强磁共振，肝右叶见非均质强化型肿物（箭头）。完善相关检查后，患者（根据Milan标准，不适于肝移植）行90Y放射性栓塞。（B）治疗6个月后，T1加权钆强化磁共振随访，见完全节段性坏死（无增强）（双箭头）。

治疗前操作：

1. 腹股沟区无菌准备后，经股总动脉穿刺；

2. 行诊断性动脉造影，包括腹主动脉（以排除肿瘤具有侧枝供血）、肠系膜上动脉（排除副肝动脉）、腹腔动脉；

3. 如果必要的话，找到并用导管栓塞那些可以导致放射活性微球非靶区沉积的血管（如胃十二指肠上动脉、胃右动脉）；

4. 确定肿瘤的供血血管；

5. 将导管或共轴微导管置入肿瘤滋养动脉；

6. 注入Tc 99m MAA（测试珠）；

7. 移除导管，去除腹股沟穿刺装置，股动脉止血处理

MAA扫描，量化肺分流的比例；该结果纳入剂量计算，以将肺的放射剂量最小化。

放射性栓塞操作

1. 腹股沟区无菌准备后，股总动脉穿刺；

2. 将导管或共轴微导管置入此前已经确定的肿瘤滋养动脉；

3. 注入90Y微球的活性制剂；

4. 去除导管及腹股沟穿刺装置，股动脉止血

推荐与TACE类似的治疗模式（如分叶注入、或节段性注入）。

并发症及处理方案

副作用

TACE后的副作用（如栓塞后综合征）相比放射栓塞的副作用（放射栓塞后综合征）来说似乎更严重，如腹痛/不适、恶心及呕吐、疲倦、厌食、发热。

并发症

经导管动脉内治疗后的并发症可能是由于对正常肝实质的毒性作用、非靶区栓塞（如胃肠道溃疡）、或动脉造影并发症（如腹股沟区并发症或血管畸形）所致。

TACE及放射栓塞的并发症概述于表2。

表2.TACE及放射栓塞术后的并发症

操作后治疗

TACE是一项住院操作，以控制栓塞后综合征。与此相反，放射栓塞则是门诊操作，因为与TACE不同，放射栓塞的目的不是让血管闭塞。相反，具有放射活性的微球留在肿瘤动脉内并对周围组织产生放射性。因此，由于并未发生大血管的闭塞，因此无需住院（无栓塞后综合征）。

（TACE）操作后的治疗

1. 住院对症支持治疗（一般1-3天）；大量输液，镇痛（如患者自控的镇痛），止吐，消炎；

2. 出院指标：血管造影后可下床，充分的经口进食，足量尿液排出；

3. 出院医嘱：5-7天的抗生素，如果必要的话口服镇痛药

（放射栓塞）操作后治疗

1. 门诊患者出院指标：动脉造影后可下床；

2. 出院医嘱：为预防胃肠道溃疡，服用7-10天质子泵抑制剂

报告、随访及临床意义

治疗后影像学检查一般在治疗后1个月时进行，其后每三个月一次（肝癌则行钆强化动态磁共振，或三维CT；转移性病变行CT）。由于肿瘤及周围肝实质治疗后的改变，所以疗效评估可能很难。这种情况在放射栓塞中尤其明显，因为该操作的目的是栓塞肿瘤的滋养动脉并直接造成坏死。

疗效评估的传统做法，是根据肿瘤大小的解剖数值而定，最常用的是世界卫生组织（World Health Organization，WHO）和实体瘤疗效评估标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）指南。经动脉导管介入治疗的一个重要特征是存在坏死，是指治疗后增强CT或磁共振上病变无增强。

WHO及RECIST在评估疗效时均未考虑到组织的活性。因此，最近已经证实，评估肿瘤坏死/活性的指南（如欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）及修订RECIST（mRECIST）指南）在评估富于血供的肿瘤如肝细胞癌中是有用的。

研究已经发现，EASL和mRECIST标准在预测cTACE治疗的肝细胞癌患者存活方面，是独立预后因素。由于治疗后、到解剖学上出现效果之前，可能需要数月，因此，功能性指标（如质量标志物、弥散加权磁共振、PET）可能有作用。不过，这些参数由于缺乏标准化，因此仍属辅助指标。

TACE一般重复进行，直至影像学见90%以上的治疗坏死、经两次治疗后肿瘤无反应、或患者出现治疗禁忌症。有些重复治疗可以按照计划（如每月或数月），而有些则根据需要进行（如在疾病进展的情况下）。放射栓塞大多在必要时、或疾病发生进展时才重复。

预后

TACE及放射栓塞已经用于治疗多种类型肝脏肿瘤。不过，目前最佳证据支持其在无法切除肝细胞癌和转移性结直肠癌中的应用。来自部分研究中的预后，总结于表3、表4.

表3.肝细胞癌的cTACE /DEB –TACE及放射栓塞

表4.转移性结直肠癌的cTACE、DEB-TACE及放射栓塞

肝细胞癌

2002年，两项随机对照试验报道，Child-Pugh分级为A或B的无法切除肝细胞癌患者经cTACE治疗，相对于最佳支持治疗来说，具有显著生存获益。

Lo及其同事报道，cTACE治疗的患者1年、2年、3年生存率分别为57%、31%、26%，而对症治疗的对照组则分别为32%、11%、3%。Llovet及其同事报道了他们的试验结果，该试验由于cTACE对治疗组具有显著生存获益（TACE治疗组的1年、2年生存率分别为82%、63%，支持治疗组则分别为63%、27%），因此早期就终止了。

第二代TACE（DEB-TACE）相比cTACE来说并未显示出优点；不过，最佳可用证据表明该方法可能更耐受、尤其是对于更具进展期的肝脏疾病患者来说。一项对比分析中，放射栓塞和TACE具有类似的存活时间，但放射栓塞相比TACE来说，出现疾病进展的时间间隔更长、毒性更轻。

不过，治疗选择是多因素的，可能涉及医疗机构的经验及效价比，但对于伴门静脉栓塞的肝细胞癌患者来说，放射栓塞可能更合适。此外，放射栓塞后生活质量可能会得以提高。

转移性结直肠癌

转移性结直肠癌中，cTACE的数据并未标准化，且具有边际效应。不过，含伊立替康的DEB-TACE可能代表了更有希望的TACE备选方案。Fiorentini及其同事报道，结直肠癌转移至肝脏，经含伊立替康的DEB-TACE治疗后中位生存时间为22个月，而用伊立替康、氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸（FOLFIRI）全身化疗者则为15个月。

在姑息性治疗的前提下，放射栓塞也表现出令人鼓舞的中位生存期，据报道中位生存期为10.5个月。此外，无法切除的结直肠癌肝转移患者中，将标准化疗方案结合放射栓塞作为一线治疗（如SIRFLOX随机对照试验）也有极大研究兴趣。

其他肝脏肿瘤

TACE及放射栓塞在其他肝脏肿瘤、包括转移性神经内分泌肿瘤中的作用，看似前途光明、但仍有待明确。一般而言，这类治疗似乎可以做到疾病局部控制并维持生活质量。

当前的争议/未来的展望

TACE及放射栓塞已经明确在肝细胞癌和转移性肝脏肿瘤患者的治疗中占有重要地位。但目前支持该类治疗的数据大多来自回顾性研究或前瞻性登记注册型项目，对于这类治疗，大量正在进行中的临床试验将得出更具说服性的证据。

该领域正在进行的研究针对的是改良药物输入的技术，发展新的、更加有效及更加特异的治疗方案，使之可以局部发挥作用。经导管的治疗在联合其他治疗方案方面具有巨大潜力，如消融术或全身治疗、以及抗血管生成剂和放射增敏剂。未来研究的结果，有望进一步夯实原发及转移性肝脏肿瘤中通过动脉、经导管治疗方案的作用。

总结

TACE及90Y放射栓塞是依赖导管的治疗，在影像学引导下选择性将大剂量抗癌物直接输注至肿瘤；

过去的几十年里，TACE及90Y放射栓塞用于治疗原发及转移性肝肿瘤方面，已经进行了充分研究，并在疗效、存活率、预后生活治疗方面取得了令人鼓舞的效果，且降低了毒副作用；

TACE及90Y放射栓塞可用于多种临床情况，因为它们相比全身治疗来说，受肿瘤特征的局限要小。此外，在联合其他治疗方案方面具有巨大潜力，如消融及全身治疗。