一文读懂中晚期帕金森病运动并发症的治疗

帕金森病（Parkinson′sdisease，PD）是一种常见的中老年中枢神经系统退行性疾病，主要以中脑黑质多巴胺（DA）能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变，震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状的临床表现为显著特征。随着疾病的进展，帕金森病的运动和非运动症状会逐渐加重，一方面会损害患者本身的日常活动，另一方面，也会带来巨大的社会和医疗负担。

晚期帕金森病的临床表现极其复杂，其中有疾病本身的进展，也有药物不良反应或运动并发症的因素参与。对中晚期帕金森病患者的治疗，既要力求改善运动症状，又要妥善处理一些运动并发症和非运动症状。

运动症状及姿势平衡障碍的治疗

帕金森病进展到中晚期阶段，运动症状进一步加重，行动迟缓更加严重，日常生活能力明显降低，出现姿势平衡障碍、冻结步态、容易跌倒。冻结步态是帕金森病患者摔跤的最常见原因，易在变换体位时发生。

部分患者对增加复方左旋多巴剂量或添加MAO-BI和金刚烷胺可能奏效。此外，适应性运动康复、暗示治疗，例如：步态和平衡训练、视觉提示（地面线条，规则图案或激光束）、听口令、拍拍子行走或跨越物体（真实的或假想的）等可能有益。必要时使用助行器甚至轮椅，做好防护。随着人工智能技术的发展，智能穿戴设备以及虚拟现实技术在改善姿势平衡障碍、冻结步态方面带来益处。

运动并发症的治疗

运动并发症是帕金森病中晚期阶段的常见症状，严重影响患者的生活质量。运动并发症包括症状波动和异动症，其中症状波动主要有剂末恶化、开-关现象等。

PD运动并发症的治疗应遵循“预防为主，诊治并重”原则，治疗中应兼顾改善运动症状和延缓运动并发症的发生，推荐“一保二控”治疗理念。“一保”是指在PD全程治疗中始终以保证患者的生活质量为目标；“二控”是指在全程治疗中双重监控运动并发症的发生风险与用药方案。对运动并发症发生风险较高的患者，临床选择药物及剂量均应谨慎，药物选择倾向于多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂或小剂量左旋多巴；对运动并发症发生风险较低的患者，临床用药应足量，建议选择左旋多巴及其他多巴胺能药物，从而最大程度地改善患者的运动及非运动症状，以提高患者的生活质量。

1、运动波动

1、剂末”现象：

（1）添加儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂如恩他卡朋及左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋（LCE）。

（2）调整左旋多巴的给药间隔：缩短左旋多巴给药间隔，应在前一剂作用消失之前给予下一剂药物，同时药物的每日总剂量需要酌情增加。

（3）添加或更换不同类型的多巴胺受体激动剂：逐渐增加多巴胺受体激动剂剂量至达到满意疗效且不出现副作用为止，如吡贝地尔、普拉克索、罗替戈汀、罗匹尼罗等。

（4）添加MAO-B抑制剂：雷沙吉兰可以延长“开”期，缩短“关”期，减少运动波动。司来吉兰缺乏循证证据，但临床治疗“剂末”现象有效。

（5）改用左旋多巴控释剂：左旋多巴控释剂在出现“剂末”现象早期使用作用明显，但其生物利用度低，需增加药物剂量20%-30%。

（6）可加用金刚烷胺或苯海索。

（7）经药物调整，治疗效果仍不满意者，可行外科手术治疗。苍白球内侧核（GPi）脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）手术和丘脑底核（STN）DBS均有效。此外，单侧苍白球损毁术对“剂末”现象亦有疗效。

2、“开期”延迟或无“开期”

（1）首先判断是否存在药物间的相互作用。口服铁剂、含铝/镁的抗酸剂、维生素B6和降脂药物均会降低左旋多巴的生物利用度，进而降低疗效。

（2）停用抗胆碱能药物，如苯海索。

（3）缓解便秘，如采用高纤维饮食及服用乳果糖等泻药。

（4）减少饮食中高蛋白、高脂肪的摄入，可尝试饭前1h或饭后2h服用左旋多巴制剂。

（5）促进胃肠道蠕动，多潘立酮可促进胃排空，但应注意多潘立酮的不良反应。

（6）加快左旋多巴吸收，可将左旋多巴制剂溶于维生素C溶液或碳酸饮料中服用，也可嚼碎后吞服。

3、“开-关”现象

（1）添加COMT抑制剂：滴定添加COMT抑制剂，避免导致异动症。

（2）添加或更换不同类型的多巴胺受体激动剂，如普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗证据较为充分，吡贝地尔证据不充分。

（3）调整蛋白质摄入：通常于晚餐时摄入大部分的日常所需蛋白质。

（4）外科手术治疗：丘脑底核-DBS或GPi-DBS。

4、“冻结”步态

（1）“关期”冻结：增加左旋多巴或其他多巴胺能药物剂量。

（2）“开期”冻结：可尝试减少左旋多巴剂量，加用多巴胺受体激动剂、MAO-B抑制剂。此外，腓肠肌局部注射肉毒毒素可能会有帮助。

（3）使用感觉、视觉辅助设备：视觉提示或听觉刺激均可帮助患者起步。

（4）抗焦虑治疗：由于焦虑会使“冻结”步态加重，治疗焦虑可能会有帮助。

2、异动症

1、剂峰异动

（1）减少多巴胺能药物剂量：为避免运动波动发生，可依次减少抗胆碱能药物、MAO-B抑制剂、多巴胺受体激动剂以及左旋多巴剂量。

（2）调整左旋多巴缓释剂为左旋多巴的普通剂型，尤其是异动症状出现在下午或傍晚者。

（3）添加金刚烷胺。

（4）添加氯氮平，注意药物不良反应，监测血常规。

（5）调整左旋多巴服药次数：若左旋多巴的剂量较大，可在总剂量不变的基础上，改用小剂量的左旋多巴多次给药，避免出现运动波动。

（6）外科手术：GPi-DBS和STN-DBS对剂峰异动均有效，GPi-DBS疗效可能更佳。此外，单侧苍白球损毁术有效。

2、“关期”肌张力障碍

（1）睡前服用左旋多巴控释剂，长效多巴胺受体激动剂。

（2）晨起时服用或嚼碎左旋多巴药物，嚼碎服用后一般10-20min起效。

（3）添加巴氯芬。

（4）痉挛肌肉局部注射肉毒毒素。

3、双相异动

（1）增加左旋多巴剂量，缩短给药时间间隔。此方法仅在短期内有效，同时可能诱发剂峰异动。

（2）添加或更换不同类型的多巴胺受体激动剂。

（3）DBS手术：对于双相异动患者，STN和GPi为有效治疗靶点。

 整体化管理，个体化治疗

帕金森病的治疗没有绝对的固定模式，不同患者之间的症状可有区别，对治疗的敏感性也存在差异，不同患者对治疗的需求存在不同，同一患者在不同病情阶段对治疗的需求也不尽相同。因此，对于PD运动并发症，首先，全程化管理，整体性预防十分重要，其次，应考虑到临床分型，病程，生活需求和药效经济学来进行个体化治疗。在临床实际应用时，需详细了解患者的病情（疾病严重度、症状类型等）、治疗反应情况（是否有效、起效时间、作用维持时间、治疗“开”期延长和“关”期缩短时间、有无不良反应或并发症）等等，既遵循指南，又体现个体化原则，以期达到更为理想的治疗效果。

参考文献：中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组. 中国帕金森病治疗指南（第四版）[J].中华神经科杂志,2020,53(12):973-986.