CROH：免疫抑制相关HBV再激活的机制与预防
2014-01-13 xiaorong699 dxy
研究要点: 1、在免疫抑制的癌症患者中，HBV再激活是乙肝病毒携带者面临的严重临床问题。 2、化疗前筛查乙肝病毒是必需的。 3、预防性抗病毒治疗可降低HBV再激活。 对于携带乙肝病毒（HBV）的肿瘤病人来说，接受化疗后免疫抑制状态下的HBV再激活是一个临床难题。因为HBV再激活不仅会造成严重的肝脏损伤，而且可能会中断治疗恶性肿瘤的化疗方案。 来自意大利贝尔加莫肿瘤学和
研究要点:
1、在免疫抑制的癌症患者中，HBV再激活是乙肝病毒携带者面临的严重临床问题。
2、化疗前筛查乙肝病毒是必需的。
3、预防性抗病毒治疗可降低HBV再激活。
对于携带乙肝病毒（HBV）的肿瘤病人来说，接受化疗后免疫抑制状态下的HBV再激活是一个临床难题。因为HBV再激活不仅会造成严重的肝脏损伤，而且可能会中断治疗恶性肿瘤的化疗方案。
来自意大利贝尔加莫肿瘤学和血液学中心的M. Mandalà教授对免疫抑制的肿瘤病人中HBV再激活的发病率、致病机制以及临床处理进行了综述，并且评价了其主要预防措施的意义。该综述发表在2013年7月的Critical Reviews in Oncology/Hematology上。【原文下载】
一、背景介绍
乙肝是一个全球性的健康问题，其流行有地域性差异。有报道称，约有20亿患者曾经感染过HBV，其中3.5-3.8亿是慢性携带者。在乙肝疫苗出现之前，20%的亚太人群及近1%的澳大利亚人HbsAg呈阳性。在美国及西欧的一些国家，由于新生儿疫苗广泛接种，HBV急性感染已明显下降，但是慢性感染仍十分流行。其原因包括HBV流行区来源的移民、围产期感染、日常接触和危险行为的传播等。
慢性乙肝的定义为HbsAg阳性六个月以上，且无论有无转氨酶持续升高。慢性HBV感染的自然病程由病毒复制和宿主免疫反应的相互作用决定，可分为以下三个阶段：（1）免疫耐受期（高病毒载量，ALT正常，肝组织学无明显异常）；（2）免疫清除期（HbeAg阳性，波动的ALT和病毒载量）；（3）低复制期（HbeAg阴性，病毒载量<4log10/ml，ALT正常）。
根据病毒学特征可以将HBV携带者分为三种：活动期的携带者、非活动期的携带者、抗HBc阳性的携带者。在急性感染治愈后的病人体内，由于免疫系统的调节，HBV病毒可以持续存在数十年。正是由于这种作用，如果病人的免疫细胞受到抑制，则可能会改变HBV的自然病程，从而激活HBV。
在不同的指南中，对于HBV的再激活没有一个统一的定义。但是有一点是统一的：ALT>2ULN+HBV病毒载量上升1log10或绝对病毒载量大于20000IU/ml。
HBV再激活常见于如下几种情况：实体器官移植后使用的免疫抑制剂、治疗恶性血液疾病的化疗药物、治疗自身免疫系统疾病的免疫抑制剂。
在机体免疫系统受到抑制时，病毒大量复制，从而感染大量的肝细胞。当免疫力恢复时，机体免疫系统攻击受感染的肝细胞，可能出现严重的肝炎。在大多数的病例中，免疫系统的再激活通常发生在免疫抑制的恢复阶段，比如细胞毒性的化疗和免疫抑制剂结束后1周到3个月中。
HBV再激活的重要性主要体现在其可能引起的严重肝炎，同时用口服抗病毒药的预防措施也十分简便。HBV再激活的临床表现轻者为无症状，重者可为暴发型肝衰竭导致死亡。对HBV再激活的病毒学和生物学特征认识不足，会导致严重的临床结果。故应提高对HBV再激活的重视，同时要了解其发生的时间和机制，如何治疗和预防乙肝的再激活。
在这篇综述中，作者总结了HBV再激活的发病率和危险因素，以及在因实体或血液系统肿瘤而接受细胞毒性化疗的病人中，应如何预防和治疗可能出现的HBV再激活。
二、乙肝再激活的发病率和危险因素
由于在接收到化疗的患者中未能广泛使用系统的HBV载量监测，HBV再激活的发生率被许多研究低估了。事实上，有研究表明，以谷丙转氨酶（ALT）上升为标准，在因乳腺癌接受化疗的慢性乙肝病毒携带者中，HBV再激活发生率为24％。而如果采用系统的HBV DNA监测，将有41％的患者被认定为有HBV再激活。
化疗可以高度抑制免疫系统，同时可能导致HbsAg阳性病人体内乙肝病毒的大量复制。无论化疗开始之前血清ALT水平如何，这种情况都可能发生并且可能导致HBV相关疾病的高发病率和死亡率。
由于癌症是目前人类首要的死因，很多患者可能会在其一生中接受化疗。尽管在这部分人群中HbsAg阳性率较低，但是预防化疗引起的HBV再激活是一个重要的医学问题，甚至比流行地区的乙肝感染更重要。
1、实体肿瘤患者
一项Yeo等人领导的前瞻性研究，报道了在血清HBsAg阳性常规化疗乳腺癌患者中，系统HBV载量监测与常规HBV载量监测（即在ALT升高的时间检测）诊断HBV再激活准确率的比较。该研究共纳入41例患者。用常规监测标准共发现10例HBV再激活病人（24％）。但在系统HBV病毒载量监测下，另外七名患者（17/41：41％）被诊断，这些病人在临床上均不出现肝炎症状。在HBV病毒再激活的患者中，有71％提前终止或延误化疗方案。而没有病毒再激活的患者中，只有33％提前终止或延误化疗方案。
此外，综合几个不同的个案研究报告分析，用环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、甲氨蝶呤治疗肺癌，以及氟尿嘧啶治疗胃肠癌，甲酰四氢酸治疗乳腺癌的患者中，HBV病毒再激活率介于20％和40％。其中乳腺癌患者HBV再激活率最高（41％）。
另一项前瞻性研究强调指出，免疫抑制程度比肿瘤本身的恶性的程度对HBV再激活的发展影响更显著。在接受常规细胞毒性化疗的乳腺癌患者中，蒽环类药物结合甾族化合物治疗，以及化疗前的病毒载量是HBV再激活的危险因素。但必须注意的是，不同的研究分析测量病毒载量的方法不同，缺乏标准化，这有可能限制我们正确的理解问题。
还有研究表明，肝动脉栓塞法化疗（TACL）可以重新激活乙肝病毒，HbeAg阳性肝细胞癌（HCC）患者在接受TACL时应密切监测HBV再激活。其中83例接受TACL的患者中，28（33.7％）位患者发生HBV再活化。HBeAg血清阳性是乙肝病毒重新激活的唯一的独立预测因素。其中三名患者（10.7％）死于由于HBV再激活引起的肝功能失代偿。
该研究还评估了肝癌患者在接受TACL治疗前使用拉米夫定的疗效。主要评价其是否可以减少由于HBV再激活而导致的肝炎。利用多变量Cox回归模型，研究人员发现基线水平HBV病毒载量大于104copies/ml是肝炎的唯一独立预测因素。总之，在这项研究中，预先使用拉米夫定表现出良好的疗效，减少由于HBV再激活引起的肝炎，以及在TACL 期间的肝炎发病率。
2、血液系统恶性疾病
血液系统约70-80％的恶性淋巴瘤是B细胞来源，而>90％的B细胞淋巴瘤在细胞表面表达CD20。 CD20是一个合适的靶点，因为它不脱落，调制或内化。利妥昔单抗（抗CD20）进入治疗方案极大地提高CD20阳性淋巴瘤的患者的预后，但是它已经被确认与HBV再激活相关。
已有报道显示，即使是那些已治愈的乙肝病毒感染者在进行全身化疗时，特别是含有利妥昔单抗的方案，HBV复制会重新启动，血清中HBV病毒载量增加。在复发或难治性B细胞淋巴瘤患者中的II期临床试验中，利妥昔单抗在6-9个月的平均期限内几乎完全耗尽所有的正常成熟B细胞。恢复到正常水平可能需要9-12个月。
在使用利妥昔单抗之前，癌症化疗过程中发生HBV再激活的HbsAg患者有24-53％。Yeo和Johnson报道，24％的HBsAg阳性淋巴瘤患者接受全身化疗后发生HBV再激活。 Lok等人报道，48％的HBsAg阳性淋巴瘤患者接受全身化疗后发生HBV再激活。
Lau等人进行了一项随机试验，共纳入30例HBsAg阳性的淋巴瘤患者。他们发现，在全身化疗时接受抗病毒预防的15位患者中没有出现HBV再激活，但15名未接受抗病毒预防的患者中有8名（53％）出现HBV再激活。最近，Pei等也报道在接受利妥昔单抗治疗的HBsAg阳性淋巴瘤患者中，HBV再激活发生率极高。10名病人中有8位（80%）出现HBV再激活。
图1接受免疫抑制治疗的实体肿瘤和血液系统恶性的疾病患者HBV筛查流程图
3、利妥昔单抗与HBV再激活强烈相关的研究
一项关于HBsAg（-）/anti-HBc（+）弥漫性大B细胞患者的研究，旨在确定使用利妥昔单抗的患者中HBV再激活的比率，并与常规治疗患者的HBV再激活率进行比较。调查结果显示，利妥昔单抗的使用量与乙肝病毒再激活显著相关。
这项研究共有80位 HbsAg阴性、接受R -CHOP （利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙）或者CHOP方案的淋巴瘤患者。共有5位（6.25％）患者发生HBV再激活，均为抗-HBc阳性、乙肝表面抗体阴性、并曾接受R-CHOP。21个接受R - CHOP方案，抗-HBc阳性患者中有5位（23.8％）发生HBV再激活。
男性、在淋巴瘤诊断时缺乏抗-HBs抗体、使用利妥昔单抗，是HBV再激活三个重要风险因素。因此，不管HbsAg阳性还是HBsAg阴性的患者，包括抗-HBc阳性和/或抗- HBs抗体阳性和/或HBV-DNA阳性的患者，被认为是使用利妥昔单抗加类固醇联合化疗出现HBV再激活的高危人群。
另一项研究报道中， 244例HBsAg阴性接受全身化疗淋巴瘤患者，8例（3.3％）发生HBV再激活。这8例病人都是抗-HBc阳性和/或抗- HBs抗体阳性。此外，HBV再激活在利妥昔单抗加类固醇组合组的发病率较高，达12.2％（6/49例）。多因素分析表明，利妥昔单抗加类固醇组合化疗是HBsAg阴性的患者发生HBV再激活的危险因素。
该研究还报道了其他少有人知道的单克隆抗体，包括Alentuzumab（抗CD52）和英利昔单抗（抗肿瘤坏死因子）。所有这些试剂都可导致深刻而持久的免疫抑制，这就有可能导致治疗后HBV再激活。Esteve表示可能使用英夫利昔单抗治疗的克罗恩病患者应在治疗前进行测试乙肝血清学标志物，如果阳性应积极进行使用抗病毒治疗可以做为再激活的预防措施。
此外，在血液系统恶性肿瘤治疗过程中，乙肝病毒再激活的风险变得更大，特别是淋巴瘤和那些经历造血干细胞移植（HSCT）的患者。因为这些患者往往会接受强烈骨髓抑制治疗方案，并且这些恶性肿瘤本身的影响经常出现免疫缺陷的状态。HBsAg阳性患者在造血干细胞移植前接受高强度的肿瘤细胞减灭治疗和大剂量化疗后，HBV再激活率平均约为50％。
在接受自体造血干细胞移植的（HCT）患者中，HbsAg阳性患者由于乙肝病毒再激活引起的的肝炎风险是HBsAg阴性的患者的33倍。此外HBsAg阳性患者HCT前血清中可检测到HBV病毒载量，其发生HBV再激活的风险是没有检测到血清HBV载量患者的9倍。高HBV病毒水平（ > 105拷贝/ ml）是HBV再激活最重要的危险因素之一。
该研究共包括803例接受异体HSCTs患者的血清学和肝相关的临床结局。这些病人的中位随访期为83个月。721例HBsAg阴性的患者中出现了2例长期HBV相关性肝炎。而在82例HbsAg阳性患者中出现了16例长期HBV相关性肝炎。
研究表明，HbsAg阳性患者在接受HSCT后有相当比例的患者出现长期的肝脏并发症。此外， HbsAg阴性 /anti-HBc阳性的病人接受造血干细胞移植后HBV再激活发病率以及危险因素都不清楚。
4、抗-HBc阳性患者的HBV再激活
乙肝病毒因化疗再激活主要发生在HBsAg阳性的患者，但也可以在血清学HBsAg阴性抗HBc抗体阳性和/或抗-HBs阳性患者的观察到。随着最近利妥昔单抗的使用，HBV再激活的报告越来越多，在已治愈的乙肝病毒感染患者中也有报道。研究显示，近20％HBV再激活的患者死于相关的肝功能衰竭。
HBV再激活在造血干细胞移植的恶性血液病患者也较常见。尽管血清中存在抗-HBs抗体，乙肝病毒也能在急性肝炎临床痊愈后在体内持续存在数十年。这一现象为解释化疗或免疫抑制前HbsAg阴性患者HBV再激活的发病机制提供了依据。
急性肝炎的恢复并不代表完全消除乙肝病毒。即使HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者中，这些患者被认为已经清除了HBV感染，HBV还可以在大部分肝脏和外周血单核细胞中复制。这些患者被称为隐匿性HBV感染。
隐匿性乙肝（OBI）为HBV-DNA在肝组织（在某些情况下也是在血清）中持续存在但HbsAg阴性。根据乙肝病毒血清学反应，可能是抗体（抗-HBc单独或联合抗-HBs ）阳性（即为阳性OBI ）或抗体阴性（阴性OBI）。
隐匿性感染的分子基础是由于3 KB松弛环状的基因组转换成共价闭合环状DNA（cccDNA），这一长寿命的HBV复制中间体存在于细胞核作为稳定的染色质附加体，并可作为基因转录的模板。
病毒的cccDNA分子稳定和长期的存在，再加上肝细胞较长的半衰期意味着一旦HBV感染就可能持续一生。因此，隐匿性感染似乎是由于病毒复制和病毒基因表达的强烈抑制，其体内乙肝病毒株的再激活的能力与 “显性”慢性HBV感染者相当。
OBI可以影响几种不同的临床事件，包括输血或移植时乙肝病毒传播风险，内源性病毒复发。检测隐匿性感染试验的金标准是扩增乙肝病毒的DNA。然而，抗-HBc的检测有可能替代DNA扩增，或者用于增加评估隐匿性肝炎的外周血时总的灵敏度。抗-HBc血清阳性与隐匿性肝炎的风险的相关性已经得到证实，并且存在抗-HBc被认为是隐匿性HBV感染的一个标记。
OBI是一个全球性的问题，虽然其分布在不同的地理区域和不同的种群中可能有所不同。但目前有一个普遍的共识，即丙型肝炎病毒（HCV）感染者是隐匿性乙肝患病率最高群体。尤其在地中海盆地HBsAg阴性HCV携带者中，有大约三分之一可检测到HBV-DNA。在远东亚洲的一些国家，这个患病率甚至更高。此外，在肠道外感染的高风险人群中隐匿性HBV感染的患病率高。巴尔的摩静脉注射吸毒者中有45％，日本血友病患者中51％。
血液透析患者中报道的隐匿性HBV感染率从0％到36％。在HIV阳性的患者中，其感染率为0 ％至89％。OBI在西方国家献血者中很少检测到，但在发展中国家经常可以检测到。
一项在加拿大因纽特人社区发起的评估HBsAg阴性居民中隐匿性HBV感染率的研究显示，18％的抗-HBc阳性人群和8％的HbsAg阴性人群都检出HBV-DNA。
Kim等人在195例韩国的HBV / HCV阴性健康者中发现31例（16％）隐匿性HBV。Hui等人在124名来自香港的健康造血干细胞捐献者中检测出19个（15.3％）隐匿性HBV基因组。
在抗-HBc阳性患者中，免疫抑制使活跃的病毒复制再次启动，从而重新出现HBsAg。这种临床情况被称为逆向血清转换或血清转换。因此，即使是抗-HBc和/或抗-HBs阳性的个体接受免疫抑制治疗也可能导致HBV再激活。
由于恶性肿瘤及化疗引起的免疫功能低下可能会导致乙肝病毒复制的增强。在免疫功能恢复后，受感染肝细胞迅速破坏，从而导致导致HBV相关性肝炎发作。
Yeo等人报道了接受不同化疗的HBsAg（-）弥漫性大细胞患者血清学转换的发病率。80例HBsAg阴性患者中，46例（44.2％）为HBsAg（-）/抗-HBc（+）。这些患者中有25例采用CHOP方案治疗，没有发生HBV再激活。与此相反，在21名（25％）R - CHOP方案治疗患者中，5例发生HBV再激活。探索性分析确定男性、使用利妥昔单抗，以及缺乏抗-HBs可以预测HBV再激活。
Koo等人表明，HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者在接受利妥昔单抗为基础的联合化疗时，不采取抗病毒药物预防，HBV再激活风险较低（4％），但老年患者，尤其是那些没有抗-HBs，风险较高。
Viganò等人评价了50位接受造血干细胞移植的血液系统恶性疾病患者，均为HbsAg阴性/antiHBc抗体阳性。在17个月的随访期中，6位（12％）患者发生HBsAg血清转换。患者在造血干细胞移植后的慢性恶性血液病，以及持久的免疫抑制，使HbsAg血清转换有较高的风险，这与造血干细胞移植时血清HBV病毒载量无关。
有慢性恶性血液病的HbsAg阴性/抗HBc阳性患者，在造血干细胞移植后，HBsAg血清转换和HBeAg阳性慢性乙型肝炎风险显著升高，也与血清HBV病毒载量无关。使用糖皮质激素时风险增加是由于免疫抑制的效果，还有可能是其直接刺激HBV表面的敏感受体，并促进病毒复制。
目前所有可用的数据清楚地表明，HBV的再激活可以发生在化疗期间的任何时间，或者在化疗之后，免疫系统重建恢复的阶段。这可能会导致不良的临床后果，包括肝炎发作，肝功能衰竭甚至死亡。鉴于病毒复发的风险及其可能发生的威胁生命的并发症，我们应该监控化疗后HBV的重新激活，及时使用口服抗病毒进行预防和治疗预防。
三、化疗或免疫抑制治疗前的HBV筛检
不同的指南中最一致的建议就是：所有可能接受免疫抑制治疗的癌症患者都应检查HBsAg，抗-HBc和抗-HBs。还应详尽评测肝功能的状态和分期。关于HBV预防和治疗的选择应综合考虑患者的病毒学和肝脏状态。
美国临床肿瘤学会（ASCO）建议：只要接受“高度”免疫抑制治疗（即干细胞移植或治疗利妥昔单抗）的患者和HbsAg阳性的患者，均应对抗HBc抗体和HbsAg进行测试和检查。虽然认同抗病毒药物的预防作用，但ASCO不主张进行所有3项试验。同时ASCO建议肿瘤学家筛选HBV高风险感染的患者，来确定患者是否存在HBV感染的高危因素。
苏格兰病毒性肝炎组和苏格兰诊断病毒学组建议，应对所有需进行化疗的血液系统恶性肿瘤患者筛查HbsAg和抗-HBc。欧洲肝脏研究协会也建议，所有要进行化疗和免疫抑制治疗的患者都应筛查HBsAg和抗-HBc。意大利肝脏研究协会建议对于实体瘤患者HbsAg应作为基本筛选。
由于筛选抗-HBc阳性的实体瘤患者临床意义目前还不清楚，并且无临床证据表明抗-HBc阳性的患者的HBV再激活的风险高抗-HBc阴性的患者。
近日，美国医学协会针对肿瘤医生进行了一项有关化疗病人乙肝筛查和抗病毒药物使用情况的调查。在全部受访者中， 20％从来没有在开始治疗前检查HBV，38％在患者有危险因素或肝炎史时检查HBV，30％在肝功能异常后检测， 11％偶尔检测，13％对每一位患者检测HBV。
最近有一篇关于肿瘤患者检测HBV的文章的结论显示，在接受化疗的实体瘤患者中普遍筛选乙型肝炎病毒（ HBV）是不符合成本效益的。但如果只在病人亚群中进行有限的测试或者简化测试，那就可以接受了。因为辅助治疗的评价标准为88224美元/人-年，姑息治疗为1344251美元/生命年。而广泛的乙肝筛检将节约50,000澳元/人-年（约等于美元）。
显然，在高乙肝流行的地区，所有进行免疫抑制化疗患者应预先筛查HBsAg和抗-HBc。近日， Zurawska等开发了一个决策模型，用于比较三种方法筛查R- CHOP方案治疗淋巴瘤患者HBV再激活的成本和临床结果，包括筛查所有患者的HbsAg、筛查HBV再激活高风险患者的HbsAg，以及不筛查任何人。
结果表明：对所有患者进行HBV筛查可降低乙肝病毒再活化（10倍），并且成本比仅筛选高危患者或不筛查患者更低。因此有一点必须强调，比起HBV再激活后可危及生命的临床后果而言，筛查HBsAg的成本相对较低。
四、预防性用药
核苷(酸)类似物（NAS）已被广泛应用于乙肝病毒再激活的预防中。 有5个核苷（酸）类似物可用于接受免疫抑制治疗的乙肝携带者 ：拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦。
拉米夫定是嘧啶核苷类似物，抑制核苷结合到HBV聚合酶上。一般来说，拉米夫定可以有效降低乙肝病毒载量。然而，连续服用拉米夫定四年乙肝病毒的耐药率接近70％。
此外，病毒对拉米夫定耐药性的产生也增加其它抗病毒药物耐药的可能性，从而降低其他药物对HBV的敏感性，这些药物包括阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定。
阿德福韦酯是嘌呤核苷酸类似物，并非高度有效，抗病毒活性较慢，且在大多数患者中不能达到完全抑制病毒的效果。这种方式可能会增加病毒耐药的风险。
恩替卡韦是一种选择性的鸟苷类似物，是目前可用的HBV DNA复制的最强抑制剂。它在治疗初治患者HbeAg阳性和HBeAg阴性受试者中都可以更有效地抑制病毒的复制。
替比夫定是一种嘧啶核苷类似物，具有强效抗病毒疗效。替比夫定抑制HBV复制的能力比拉米夫定更强。它能在高病毒载量的患者中使用。然而，与拉米夫定相似，替比夫定在高病毒载量情况下抑制能力不足与病毒耐药性的产生有关。
替诺福韦是嘌呤类似物，干扰DNA聚合酶，从而抑制病毒DNA的形成。
1、肿瘤学和血液学的临床试验
在过去十年中，医生已经认识到化疗期间HBV会再激活，从而引起死亡。可以通过预防性用药有效地防止HBV的再激活。拉米夫定似乎是安全和符合成本效益的。之前HBV再激活的预防和治疗经验几乎完全局限于拉米夫定。
一项回顾性研究已经系统地评估了预防性使用拉米夫定，对化疗病人乙肝再激活的影响。这项研究表明，预防性服用拉米夫定可将HBV相关性肝炎发生的风险下降79％以上。此外，预防性使用拉米夫定还可以降低接受化疗的HBsAg阳性病人HBV相关肝衰竭和死亡发生的风险。
拉夫米定用于有针对性的预防和治疗活动性乙肝，对于HBV再激活高风险患者，抗病毒的预防治疗应在化疗开始之前或与化疗在一起。这降低了肝炎活化的风险和严重程度，从而使化疗顺利完成。已有回顾性研究和前瞻性试验证明其在淋巴瘤和乳腺癌患者中的有效性。
虽然推荐在终止化疗后持续使用拉米夫定6个月的方案，但拉米夫定治疗最佳时间还没有被最终尚未确定。尽管拉米夫定治疗降低了风险，但HBV再激活和死亡仍会发生。
由于病毒耐药性的出现，以及拉米夫定长期治疗的疗效有限，预防性用药也可采用其他有效的抗HBV药物（如恩替卡韦、替比夫定 、阿德福韦、替诺福韦）。但这些较新的药物比拉米夫定更贵，且其长期安全性尚不够明确。
虽然研究成果支持在化疗期间预防性使用拉米夫定，但这些研究也存在局限性。包括临床试验的小样本量、患者人群的异质性、基线人口统计学特征或病毒宿主因素，化疗方案的不同等，仍需要大型，随机，对照研究，来确定预防性用药的确切时间及其临床作用和功效，特别是较新的抗HBV药物，如恩替卡韦、telbuvidine、阿德福韦和替诺福韦。
2、免疫抑制的实体瘤患者
HBsAg阳性的患者应在开始化疗前评估其肝功能（肝功能试验）和血清HBV 病毒载量水平，来区分病毒是否活动的携带者。对于病毒活动的携带者，应使用更有效NAS的（恩替卡韦或替诺福韦）来控制化疗前后的肝炎。
对于无病毒活动的携带者，拉米夫定的使用应持续整个化疗和用于化疗结束后6-12个月。然而，目前的数据仍不足以定义预防性抗病毒治疗的最佳时间。过早的拉米夫定停药可能导致病毒复制的快速反弹，进而引起HBV相关的死亡。另一方面，长时间使用拉米夫定者病毒复制可能性的增加与病毒耐药性有关，如YMDD突变。
许多指南推荐的用药的持续时间不同，短则至少从3个月，长则到完成化疗后12个月。欧洲肝脏研究协会的建议， HBsAg阳性患者在化疗和免疫抑制剂治疗前应检测HBV DNA水平。不论HBV-DNA的量，都应接受NAS的治疗， 并持续到化疗停止后12个月。美国临床肿瘤学学会表明，如果发现慢性HBV感染的证据，应在化疗前开始抗病毒治疗，并持续整个化疗过程，以减少HBV再激活的危险。
对于无病毒活动的晚期实体肿瘤患者，拉米夫定或其他NAS的预防用药应持续整个治疗。
图2 关于的HbsAg阳性患者预防性用药的临床试验
3、免疫抑制血液恶性疾病患者
在接受化疗或免疫抑制乙肝病毒携带者，尤其是单独使用利妥昔单抗被或与类固醇组合使用血液恶性疾病患者的HBV再激活的风险很高。所有进行化疗和免疫抑制治疗的患者，在治疗前应筛查HBsAg和抗-HBc。 HBsAg阳性的患者
应检测HBV病毒载量水平和接受预防性NAS治疗。治疗应该持续整个化疗过程，在化疗停止后还要服用6-12个月。如果病人出现HBV相关性肝病，他们将需要终身抗病毒治疗。
4、目前文献中尚未解决的问题
目前推荐的建议其依据有限，大多数研究为回顾性评价。即使有前瞻性设计，如对预防性抗病毒治疗的效果的比较，也只有历史对照数据。目前尚无大型的患者同质队列前瞻性研究，而且大部分试验中患者的细胞毒性治疗方案和时间都不同。此外，大多数试验都是单中心的，多在特定地理区域进行，预防治疗的绝对获益不一定可扩展。
最后，HBV再激活相关的死亡率未见报道，这使我们无法清楚地了解预防性用药对病人的真正受益。虽然上面提到的荟萃分析表明，预防性使用拉米夫定可能降低HBV再激活的风险和HBV相关疾病的发病率和死亡率，但大部分纳入的研究是回顾性的。
尚未解决的问题还包括如何监控患者体内HBV的再激活，何时停止预防性抗病毒用药，还需要进一步的前瞻性临床试验对拉米夫定与其他更强大的抗病毒药物如恩替卡韦、阿德福韦和替诺福韦等进行比较。
五、结论
在免疫抑制的癌症患者中，HBV再激活是乙肝病毒携带者面临的严重临床问题，因为可能会导致严重肝损伤，并可能使化疗终止。化疗前筛查乙肝病毒是必需的。预防性抗病毒治疗不仅可减少HBV再激活的发生率，也可是HBV相关疾病的发病率和死亡率下降。
这种潜在的致命性并发症可通过使用口服抗病毒药防止。在开始化疗前。医师应意识到HBV再激活引起的并发症可能危及生命，并且这些并发症是可以预防的，故需要密切监测接受化疗的HBV携带者。
原文出处：
Mandalà M, Fagiuoli S, Francisci D, Bruno R, Merelli B, Pasulo L, Tondini C, Labianca R, Roila F.Hepatitis B in immunosuppressed cancer patients: pathogenesis, incidence and prophylaxis.Crit Rev Oncol Hematol. 2013 Jul;87(1):12-27. doi: 10.1016/j.critrevonc.2012.12.004. Epub 2013 Jan 11.【原文下载】
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