靠“第三者”DNA获得后代：争议性不孕疗法启动规模很大临床试验
2019-02-13 撰文 Megan Molteni 翻译 祖玮佳 科研圈
线粒体置换疗法（MRT）能够帮助有线粒体缺陷的女性生下不携带致病基因的后代，已经在一些国家合法开展，但我们对它的风险仍然知之甚少。如今，一项新的临床试验终于开始对这种方法的安全性进行验证。试验计划招募25人，这已经是迄今为止规模最大的MRT试验。
线粒体置换疗法（MRT）能够帮助有线粒体缺陷的女性生下不携带致病基因的后代，已经在一些国家合法开展，但我们对它的风险仍然知之甚少。如今，一项新的临床试验终于开始对这种方法的安全性进行验证。试验计划招募25人，这已经是迄今为止规模最大的MRT试验。
全球有超过500万人的一生从一枚培养皿中的受精卵开始。然而每个成功的体外受精案例的背后总有数量众多的失败。如今，这项技术对年龄35岁以下的女性的成功率约为四成，年龄越高，成功率越低。研究人员和相关企业希望能够通过一系列实验性的方法来对这个生物过程“做手脚”。
去年夏天，一位曾因子宫内膜异位症动过两次手术的32岁希腊女性，在四次失败的体外受精（IVF）流程后，重新躺上了手术台。一枚细针再次穿过她的阴道，从卵巢中取出卵子。但是这一次与之前失败的四次体外受精流程不同，位于雅典的生命研究所（Institute of Life）的医生们并没有马上用她的伴侣的精子进行人工受精，而是取来另一位捐赠者的卵子，去掉其中的细胞核，并填入这名希腊女性卵细胞的DNA，最后他们对这些改造后的卵细胞进行体外受精。由此产生的胚胎结合了三个人的遗传物质，被植入这名希腊女性的子宫，并使其首次成功受孕。
今年一月初，西班牙一家名为胚胎技术（Embryotools）的公司称，这名希腊妇女现在已经成功孕育一个男婴，怀孕28周。这家生育技术公司与生命研究所合作，完成了已知的首例针对不孕不育的线粒体置换疗法（mitochondrial replacement therapy，MRT）的人体实验。他们在希腊进行的预备试验（pilot study）最终将招募共计25名40岁以下、传统体外受精失败的女性。这已经是这项具有争议的新型辅助生殖技术规模最大的一次试验。
传统的体外受精本质上只是一个数字游戏，只为最终得到一个可存活胚胎；而MRT承诺切实改善大龄女性卵子的质量（卵子质量会随着女性年龄的增长而下降）。如果MRT能够被证明安全有效的话（当然证明这个假设本身也是个大工程），那么这种疗法将能从根本上改变女性推迟生育的前景。
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上世纪90年代末，纽约和新泽西的生殖科医生最先凭直觉提出了MRT的粗略构想，这是受到了患者的启发：有些人卵细胞中果冻状的细胞质有缺陷，因而难以受孕。这项技术通常被称为“三人体外受精”（three-person IVF），到2001年时已经报告了30例由此成功降生的新生儿。但不久之后，美国食品药品管理局（FDA）进行干预，对此发出警告信，使这项技术在美国不孕症领域突然陷入了停滞状态。
在FDA看来，使用MRT孕育胚胎严重背离了自然过程。他们声称，这种疗法应该受到像药品和基因疗法一样的监管，因为这种新的、未经检验的遗传关系会带来相当大的风险。虽然来自捐献者的卵细胞细胞质DNA只占胚胎遗传物质相当小的一部分，约为0.2％，但是我们对其潜在的健康风险仍然所知甚少。在美国，这个知识盲区的存在部分是因为科学家被禁止将联邦资金用于可能伤害或破坏人体胚胎的研究。
有评论认为，既然受不孕问题困扰的父母有其他组建家庭的方式，例如使用捐赠的卵子和收养，那么将没有出生的孩子暴露在这些未知因素影响下是不道德的。“MRT对婴儿的潜在风险是显著却不明确的，它对治疗不孕症的潜在价值尚无定论，”斯坦福大学的生物伦理学家汉克·格里利（Hank Greely）说。格里利在《性欲的终结》（The End of Sex）一书中提到了MRT，他说：“就目前而言，我不会这么做。”
对于伦理学家和监管者而言，MRT在预防线粒体疾病方面的作用更有说服力。线粒体是漂浮在细胞质中、为人体细胞提供能量的结构，它们有自己的DNA，与染色体内部的DNA相互独立。线粒体DNA的突变可导致健康受损，通常足以致命，在全球范围内约每6500人中就有一人受到影响。而因为精子会在繁殖过程中失去细胞质，胚胎的全部线粒体DNA都继承自卵子的细胞质，那么完全可以通过替换卵子中的线粒体来预防线粒体疾病。对猴子和人体细胞系的实验大多支持这一观点，不过在某些令人担忧的案例中，捐献者卵细胞中的线粒体DNA又恢复成携带着突变的形式。
电镜下的线粒体。图片来源：Wiki Commons
今年2月，英国相关部门批准纽卡斯尔大学（Newcastle University）的医生开始一项研究，评估MRT能否有效帮助两名受线粒体疾病影响的女性孕育健康的后代。英国是第一个将MRT合法化的国家，但仅限于患有遗传性线粒体疾病的妇女，且有严格的监督机制。澳大利亚也正在考虑在立法批准这一疗法在特殊情况下的合法性。
而在美国，这类试验被严格禁止。但这并不能阻止MRT的拥趸在法律允许的地方进行尝试。
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2016年，纽约的一名不孕不育专家约翰·张（John Zhang）报告，他在墨西哥一家诊所利用MRT促成了一名健康男婴的诞生。乌克兰基辅的生殖科医生瓦列里·祖金（Valery Zukin）则表示，自2017年5月以来，他已使用MRT成就了7例成功分娩，还有3个孩子正在孕育中。祖金说他得到了乌克兰卫生当局对五年研究计划的批准，但没有在欧洲临床试验数据库中登记该试验，并且他对患者收取的费用为乌克兰患者8000美元、外国患者15000美元。2017年12月，瓦列里·祖金和约翰·张成立了一家公司，用以帮助对MRT感兴趣的美国人在乌克兰更容易地接触到这一疗法。
图片来源：Pixabay
尽管如此，由于缺乏严格的试验，这项疗法在安全性和有效性方面仍然存疑。胚胎技术公司的科学主管和联合创始人努诺·科斯塔-博尔赫斯（Nuno Costa-Borges）希望自己在希腊进行的研究能够弥补这些空白。“争议中唯一缺失的信息，就是孩子会受到怎样的影响，”科斯塔-博尔赫斯说，“唯一的检验方式就是将胚胎植入体内。这一过程必须在严格控制的、科学严谨的研究中进行。”
一些评论可能无法认同该研究的设计，因为研究没有预设传统的对照组。事实上，胚胎技术公司称之为“预备试验”。科斯塔-博尔赫斯说，之所以没有设置传统对照组，是因为他们招募的女性已经在传统的体外受精中多次失败，并且可能没有多少可用的卵子剩余了。那些之前失败的IVF治疗过程将作为对照组。
“与之前的失败案例进行对比总比没有对比要好，但并不理想，”妇产科医生宝拉·阿马托（Paula Amato）说。阿马托就职于俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health and Science University），舒克拉·米塔利波夫（Shoukhrat Mitalipov）曾在这里完成了现代线粒体替换疗法的大部分开创性研究。阿马托说，即使没有MRT，参与研究的女性也有可能在下一轮体外受精中成功受孕。但她还是赞扬胚胎技术公司研究团队做了一些可以得到有用数据的事情，她说：“在不孕症治疗领域，创新手段常常在有了充分证据之前就被采纳，这是个问题。”
与许多国家一样，西班牙和希腊对MRT的合法性界定并不十分明确，这种疗法未被明确禁止或批准。科斯塔-博尔赫斯说他的研究团队决定在希腊进行试验，因为那里是他们的长期临床合作伙伴生命研究所的所在地。目前为止，希腊这个国家与这种疗法的发展形影相伴。
研究团队于2016年底获得了希腊的批准，但他们等到去年完成另一批体外安全性测试后才开始招募人类患者。“我们不着急，”科斯塔-博尔赫斯表示，“这项技术潜力非凡，但我们要谨慎行事。我们不想造成任何无法实现的期望。”他说目前研究团队还准备了另外8名患者的卵子，既然首名孕妇现在已经进入怀孕第三期（编者注：第29-40周），他的团队正在考虑在另外8个人身上推进试验。
除了证明MRT在早期阶段的安全性之外，该技术的支持者还需要用MRT儿童的长期身体健康数据来平息争议。为此，胚胎技术公司正与希腊的一家儿科医院合作，来监测其研究中出生的所有婴儿的健康状况直到年满18岁。该公司还在尝试建立一个登记册，追踪记录每个通过MRT出生的孩子一生的健康状况数据，并与自然孕育的婴儿对比。出于法律和道德原因，传统的体外受精技术从未建立这样的数据库。
鉴于这种疗法涉及的遗传物质变化带来的风险，MRT在当前时段可能会遭受较大阻力。类似四十年前体外受精重新定义“造人”的生物界限，线粒体置换疗法已经作好谱写人类生殖史下一篇章的准备。即使按当前的速度，借助线粒体置换疗法诞生的新生儿总数量也很快就要不可胜数。
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