Neuron：大脑AKT3基因突变易致侧巨脑症

近日，哈佛医学院儿童医院的研究者发现仅仅大脑组织的突变可引起侧巨脑症（HMG），这种侧巨脑症也就是一半大脑增大以及功能失调，最终导致智障以及严重癫痫症。研究者的这项研究刊登在了4月12日的国际杂志Neuron上，对于精神疾病的治疗提供了很好的线索和模板。大脑组织的突变可以由遗传产生也可以后天自发产生，遗传突变遍布于人体的全部细胞之中，但是一些自发的突变是在机体发育的过程中产生的，而且仅仅发生在某些器官的细胞中，一段时间之后便会因为大脑组织的变异从而引起精神性的疾病。

研究者Ann Poduri表示，HMG患者个体大脑惊人的不对称现象，长时间来被认为是由自发突变所引起的，严格意义上来说，是由一般大脑组织的自发变异所引起的。HMG病人每天都会有一段时间疾病发作，会严重干扰其认知能力的发育，对此，医生也只能孤注一掷，移除编译的脑组织从而来控制病人抽搐发作。很幸运的是，医生多次都能够成功实施手术来控制病人发作以及使得儿童患者变的类似常人一样。

研究者Pudiri在HMG患者大脑中识别出了AKT3基因，以前研究表明，该基因可以控制大脑的尺寸大小，AKT3突变后将严重影响患者的大脑尺寸，但对于血细胞的影响并不明显。因此，这种突变是自发的，并不是先天遗传的。研究者的研究数据揭示了，自发突变可以导致AKT3基因的激活异常，从而引起一半大脑组织的过度生长。HMG患者大脑的尺寸和结构不同有可能一部分是因为突变发生在大脑发育的阶段。研究者还表示：“对我们来讲，值得注意的是，这是第一种因为仅限于大脑组织突变所引起的突变疾病，当然了，还有很多因为自发突变所引起的癫痫症和精神性疾病，我们必须将不同类疾病区分开。

这项研究由霍华休斯医学研究中心、美国国家神经学疾病与中风研究院以及国立精神卫生研究所支持。

doi:10.1016/j.neuron.2012.03.010
Somatic Activation of AKT3 Causes Hemispheric Developmental Brain Malformations

Annapurna Poduri, Gilad D. Evrony, Xuyu Cai, Princess Christina Elhosary, Rameen Beroukhim, Maria K. Lehtinen, L. Benjamin Hills, Erin L. Heinzen, Anthony Hill, R. Sean Hill, Brenda J. Barry, Blaise F.D. Bourgeois, James J. Riviello, A. James Barkovich, Peter M. Black, Keith L. Ligon, Christopher A. Walsh

Hemimegalencephaly (HMG) is a developmental brain disorder characterized by an enlarged, malformed cerebral hemisphere, typically causing epilepsy that requires surgical resection. We studied resected HMG tissue to test whether the condition might reflect somatic mutations affecting genes critical to brain development. We found that two out of eight HMG samples showed trisomy of chromosome 1q, which encompasses many genes, including AKT3, a gene known to regulate brain size. A third case showed a known activating mutation in AKT3 (c.49G→A, creating p.E17K) that was not present in the patient's blood cells. Remarkably, the E17K mutation in AKT3 is exactly paralogous to E17K mutations in AKT1 and AKT2 recently discovered in somatic overgrowth syndromes. We show that AKT3 is the most abundant AKT paralog in the brain during neurogenesis and that phosphorylated AKT is abundant in cortical progenitor cells. Our data suggest that somatic mutations limited to the brain could represent an important cause of complex neurogenetic disease.