OMCL：慢性阻塞性肺疾病患者S100A4、鞘氨醇-1-磷酸与肺功能的关系

背景：慢性阻塞性肺疾病(COPD)以不可逆性气流受限和慢性气道炎症为特征，给整个社会和个人带来沉重的负担。随着老龄化社会的临近，越来越多的人患有慢性阻塞性肺病，全球每年约有300万人死于慢性阻塞性肺病。每年由慢性阻塞性肺病导致的死亡人数在全世界所有疾病中排名第三。吸烟和有害颗粒引起的慢性炎症是慢性阻塞性肺疾病的重要原因。然而，COPD的确切发病机制尚不清楚。越来越多的证据证实，肺纤维化和上皮-间充质转化(EMT)参与了气道限制和肺气肿的发生发展。然而，EMT在COPD发生发展中的确切作用仍有待进一步阐明。

   S100A4(成纤维细胞特异性蛋白1)是S100钙结合蛋白家族的成员。众所周知，S100A4在肿瘤转移、纤维化疾病和自身免疫性疾病的病理生理学中发挥重要作用。最近，有研究表明成纤维细胞中的S100A4促进肺纤维化。最近的研究表明，S100A4促进肿瘤转移和EMT。少数研究证实S100A4介导的EMT在肿瘤和非肿瘤性疾病的发生中起重要作用。一项临床流行病学研究表明，特发性肺纤维化患者血清中S100A4水平升高。鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是一种天然存在的生物活性鞘磷脂，它通过G蛋白与S1P受体偶联来调节细胞与细胞外基质的粘附，从而影响细胞的迁移和分化。S1P被鞘氨醇激酶(SphK1和SphK2)磷酸化，在质膜鞘氨醇和鞘磷脂的降解过程中，SphK1和SphK2利用鞘氨醇。此外，S1P被证明具有结构组件和第二信使的功能。先前的研究表明鞘磷脂信号平衡在维持体内稳态方面起着核心作用。一项研究表明，S1P紊乱与不同组织中的炎症反应和癌变有关。动物实验表明，吸烟诱导的COPD小鼠肺S1P升高。然而，在COPD患者中，S100A4、S1P和肺纤维化之间的关联尚不清楚。

S100A4是S100钙结合蛋白家族的成员，在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中增加。鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是一种天然存在的生物活性鞘磷脂，调节细胞与细胞外基质的粘附，影响细胞的迁移和分化。本研究的目的是分析慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者S100A4、S1P与肺功能的相关性。

方法：收集慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者血清139份，肺组织标本15份。两组均检测S100A4和S1P。检测COPD患者和对照组肺组织纤维化指标和上皮-间充质转化(EMT)指标。

结果。COPD患者肺和血清中S100A4蛋白表达均高于对照组。此外，COPD患者血清S100A4水平与肺功能呈负相关。COPD患者肺组织胶原沉积和EMT核转录因子表达升高。COPD患者血清中S1P蛋白表达增加。COPD患者血清S1P随肺功能下降而逐渐升高。进一步相关分析显示，COPD患者血清S1P水平与肺功能呈负相关。COPD患者S1P与S100A4呈正相关。

图1：对照组和COPD患者S100A4水平及COPD患者肺功能与血清S100A4的相关性。检测对照组和慢性阻塞性肺病(COPD)患者血清S100A4水平。(a，b)通过Western blotting检测S100A4在COPD患者和对照组肺组织中的表达。(A)展示了具有代表性的乐队。(B)对扫描密度法进行定量分析。(c，d)用ELISA法检测S100A4水平。(C)比较COPD患者和对照组血清S100A4水平(CTRL组N=139，COPD组N=139)。(D)比较不同分级COPD患者血清S100A4水平。(e-h)采用Pearson‘s法分析COPD患者血清S100A4水平与肺功能的关系。(E)S100A4与FEV1。(F)S100A4与FVC。(G)S100A4与FEV1/FVC%。(H)S100A4与FEV1%比较(1~2级患者N=5.7，3级患者N=4.8，4级患者N=34)。所有数据均表示为平均值±S：E：M：(n=139)。∗∗P<0.01。

表2：慢性阻塞性肺疾病患者血清S100A4与肺功能的关系。

图2：COPD患者和对照组肺纤维化和EMT的标记物。(a，b)用Masson‘s染色法检测对照组和COPD患者肺组织胶原沉积水平。(A)展示了具有代表性的图片。原始放大倍数：×400。(2)胶原沉积定量分析。(c，d)用免疫组织化学方法检测正常对照组和慢性阻塞性肺病患者肺组织中α-SMA阳性细胞的水平。(C)α-SmA阳性细胞的代表性图片。原始放大倍数：×400。(D)对α-SMA阳性细胞进行定量分析。(e，f)用免疫组化方法检测对照组和COPD患者肺组织中扭转阳性核的水平。(E)展示了具有代表性的图片。原始放大倍数：×400。(F)对扭转阳性核进行了定量分析。所有数据按平均值±S：E：M：(n=15)表示。∗∗P<0.01。

图3：COPD患者和对照组血清S1P水平及COPD患者血清S1P与肺功能的关系。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清S1P水平。(A)比较对照组和COPD患者的血清S1P水平(CTRL组N=139，COPD组N=139)。(2)比较不同肺功能指标的COPD患者(1~2级患者N=5 7，3级患者N=4 8，4级患者N=3 4)血清S1P水平。(c-f)通过Pearson‘s分析评价COPD患者肺功能与血清S1P的相关性。(C)S1P与FEV1。(D)S1P与FVC。(E)S1P与FEV1/FVC%。(F)S1P与FEV1%。所有数据按平均值±S：E：M：(n=15)表示。∗P<0.05，∗∗P<0.01。

结论：这些结果为S100A4和S1P的升高可能参与COPD的发生发展提供了证据。

原文出处：Qin HY,  Li MD,  Xie GF,et al.Associations among S100A4, Sphingosine-1-Phosphate, and Pulmonary Function in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease.Oxid Med Cell Longev 2022;2022