郭艺芳：解读2016年ADA糖尿病管理标准

【糖尿病患者降压治疗的解读】

2016年美国糖尿病协会（ADA）管理标准颁布后，在国内引起广泛关注。与2015年指南相比，新指南进行了多项更新。关于降压治疗的要点及其解析如下：

1.糖尿病患者每次就诊时均应检测血压。

【解析】 高血压与糖尿病均为心血管系统的最重要危险因素，二者同时存在时患者心血管风险水平显著增高。约60%左右的糖尿病患者并存高血压，因此糖尿病患者就诊时，无论此前是否有高血压病史，均应常规检测血压，为其综合管理策略提供依据。

2.糖尿病患者的血压控制目标为＜140/90mmHg。较年轻、伴蛋白尿、除高血压与糖尿病外尚存在一项或多项其他心血管危险因素的患者，可考虑将血压控制在＜130/80 mmHg。

【解析】 近年来，欧洲和美国先后更新的高血压或糖尿病指南，均放宽了糖尿病患者的血压控制目标，由原来的＜130/80 mmHg放宽到＜140/80～90 mmHg不等。其理由是迄今并无可靠证据证实，将糖尿病患者血压降到130/80 mmHg以下可以使患者更多获益。然而，不同国家和地区的疾病流行病学特征及遗传学背景存在很大差异，因而指南性文件的制定也必须结合本国的恃点，不应简单地照搬任何其他国家的指南。例如，在欧美国家居民中，高血压引起心肌梗死和脑卒中的比例大约是1:1，但我国是1:5，因此降低脑卒中风险是我国高血压防治的主要任务，我国高血压防治的重点也应该与欧美国家有所不同。

近年来日本以及我国台湾地区更新的高血压指南，均继续推荐将糖尿病患者的血压控制在＜130/80 mmHg，黑人国际高血压协会（ISHIB）指南也沿袭了这一较低的血压目标值，正是考虑到相应区域或人群的卒中风险较高、而适度严格的血压控制策略有助于最大程度的降低卒中风险。我国现行的高血压防治指南是2010年颁布的，将＜130/80 mmHg作为糖尿病患者的降压目标值。目前我国高血压指南的修订工作已经正式启动，糖尿病患者的降压目标值是重点讨论的内容之一。

近年公布的研究结果主要包括ACCORD降压试验以及SPRINT研究。虽然ACCORD研究显示将患者血压降至119/64并未降低糖尿病患者主要复合终点事件风险，但该组患者卒中风险降低41%。SPRINT研究则显示将心血管高危人群血压降至121.5mmHg可以大幅降低主要复合终点事件风险以及全因死亡率和心血管死亡率。虽然SPRINT研究除外了糖尿病患者，但仍然能够为心血管高危人群的降压治疗提供重要信息。根据目前我国多数心血管与内分泌专家的观点，新版中国高血压防治指南中或许继续将＜130/80 mmHg作为糖尿病患者的血压控制目标。

3.对于血压超过120/80mmHg的患者应予以改善生活方式的建议，血压＞140/90mmHg的患者应在改善生活方式基础上立即启动降压药物治疗。

【解析】 对于所有糖尿病患者，无论是否伴有高血压，均应为其做出改善生活方式建议。但是对于启动药物治疗的时机，不同指南的建议存在差异。在我国新的高血压防治指南中如何做出推荐（即经生活方式干预后血压＞130/80mmHg还是＞140/90mmHg时应启动药物治疗）？尚有待专家讨论。

4.老年患者不应通过药物手段将血压降至＜130/70mmHg，因为现有研究显示，收缩压低于130mmHg不会使患者更多获益；舒张压低于70mmHg可能会增加死亡率。

【解析】 由于老年糖尿病伴高血压的患者，常并存心脑肾等器质性病变。对于此类患者，过于激进的降压治疗可能会对患者产生不利影病，因而2016年ADA新指南为其明确了降压药物治疗的血压低限。2010版中国高血压防治指南将＜150mmHg作为老年患者的血压控制目标，并指出对于单纯收缩期高血压患者，当舒张压＜60mmHg时应该慎重而缓慢地降低收缩压。在临床工作中应结合患者具体情况，不能简单地一刀切。如果患者年龄不是很大，一般健康状况良好，没有明显的靶器官损害，可以考虑将血压降得更低一些。如果患者高龄、虚弱、血压波动大、已经存在严重的心脑肾并发症，可能难以耐受较低的血压水平，这些患者的血压控制目标就应该适当宽松一些，以免舒张压过低对冠状动脉血液灌注产生不利影病。

5.糖尿病患者的降压治疗方案应该包括ACEI或ARB。为使血压达标，多数患者需要联合用药，其方案应包括一种噻嗪类利尿剂与一种ACEI或ARB，并可能需要用到最大剂量。

【解析】 虽然ACEI、ARB、CCB、β-阻滞剂与噻嗪类利尿剂均可用于高血压的初始与维持治疔，但除美国JNC8指南外，目前国内外多数指南均建议将ACEI/ARB作为伴糖尿病的高血压患者的首选药物，其理由是此两类药物降压效果肯定且可对糖代谢产生有益影病。2016年ADA新指南建议，必要时可为伴高血压的糖尿病患者应用最大剂量的ACEI/ARB，这主要是考虑到RAS激活是导致糖尿病患者靶器官损害的重要机制之一，充分阻断RAS有助于进一步发挥靶器官保护作用。各类药物的降压作用均具有剂量依赖性，但分析用药剂量与不良反应风险可见，ACEI/ARB的不良反应风险与药物剂量增加无密切关系，因而将此两类药物增加至最大剂量可以发挥更好的治疗效果，但不会显著增加不良反应事件。2016ADA指南的这一建议也值得我国借鉴。

【糖尿病患者血脂管理的解读】

新颁布的2016年美国糖尿病协会（ADA）糖尿病管理指南对糖尿病患者血脂异常治疗建议进行了更新，其要点包括以下内容：

1.对于未接受他汀治疗的糖尿病患者，初诊时应检测血脂参数，此后至少毎5年复査一次，必要时增加监测频度。

【解析】 糖尿病与血脂异常均为动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的重要危险因素，二者同时存在时患者心血管风险进一步增高。糖尿病患者中血脂异常的发生率显著高于一般人群，因此血脂检验应成为所有糖尿病患者的常规检测项目。2015年ADA指南建议首次检测血脂参数后每1-2年复测一次，但2016年ADA新指南将此延长至5年。其理由未阐述。在我国临床实践中，应建议患者至少每1-2年检测一次血脂，必要时启动或调整药物治疗。

2.应对所有患者做出改善生活方式的建议。

【解析】 无论糖尿病患者血脂检测结果如何，均应为其做出改善生活方式的建议，这对于血脂、血糖以及其他心血管危险因素均具有有益影响。

3.空腹甘油三酯≥5.7mmol/L（500mg/dl）的患者应注意排查导致继发性血脂异常的病因并考虑药物治疗，以降低急性胰腺炎风险。若≥11mmol/L（1000mg/dl），应立即予以贝特和（或）鱼油治疗。

【解析】 严重高甘油三酯血症患者发生急性胰腺炎的风险显著增高，故需及时应用药物治疗，将其降至相对安全的水平。在ADA指南中，建议启动贝特/鱼油治疗的时机为甘油三酯≥11mmol/L。当甘油三酯界于5.7-11 mmol/L之间时并未强调首选药物种类。这一建议主要是考虑到他汀类药物对于甘油三酯也有一定降低的作用。对于这一问题，我国指南的建议更为明确，即当甘油三酯＞5.7mmol/L时即启用贝特类药物治疗。我国的这一建议更为合理且符合我国临床实际情况。

4.若无禁忌证，所有确诊ASCVD的患者应在生活方式干预的基础上予以高强度他汀治疗。

【解析】 这一建议与2013年ACC/AHA降胆固醇治疗指南的观点保持一致。这里所提及的高强度他汀是指阿托伐他汀40-80mg或瑞舒伐他汀20-40mg。由于我国人群平均LDL-C水平低于欧美国家居民，且我国患者对于大剂量他汀的耐受性较差，不良反应事件发生率高，因此不建议将高强度他汀常规用于我国ASCVD患者。中等强度他汀可满足多数患者的治疗需求。

5.无ASCVD与其他危险因素的40-75岁的糖尿病患者，可考虑予以中等强度他汀治疗。伴有其他ASCVD危险因素的40-75岁的糖尿病患者，可考虑予以高强度他汀治疗。无其他危险因素的＞75岁的糖尿病患者，可考虑予以中等强度他汀治疗。伴有其他ASCVD危险因素的＞75岁的糖尿病患者，可考虑予以中等强度或高强度他汀治疗。

【解析】 上述建议均与2013年ACC/AHA降胆固醇治疗指南相一致。该指南最大的特点就是放弃了降胆固醇治疗的目标值。这一策略不适合于我国ASCVD患者及其高危人群。目前我国正在修订血脂异常防治指南，新指南仍将继续坚持LDL-C目标值为导向的降胆固醇治疗策略，即根据患者心血管危险水平确定不同的LDL-C目标值，并通过生活方式干预以及他汀等药物治疗将LDL-C控制在目标值以下。他汀类药物的用药剂量取决于患者LDL-C较目标值升高的程度。如前所述，我国多数患者经过中等强度他汀治疗均可使LDL-C达标。

6.近期发生急性冠脉综合征且LDL-C≥1.3mmol/L的患者或不能耐受高强度他汀治疗的患者，可考虑联合应用中等强度他汀与依折麦布。

【解析】 这是新指南中最值得关注的更新点之一，这一推荐主要是基于IMPROVE-IT研究结论。该研究显示，与单用他汀治疗相比，急性冠脉综合征患者联合应用他汀和依折麦布不仅可以进一步降低LDL-C水平，更能够显著降低不良心血管事件风险。对该研究4933例（约27%）的糖尿病亚组进行分析显示，至研究结束时，糖尿病患者与非糖尿病患者LDL-C降低幅度的中位值分别为0.98mmol/L与0.84mmol/L（P=0.03）。单独应用他汀治疗组或联合应用依折麦布和他汀治疗组的糖尿病患者主要终点事件发生率分别为45.5%与40.0%（HR 0.86，95%CI 0.78-0.94，P=0.023）；对心肌梗死和卒中等单个终点分析也显示糖尿病亚组受试者经过依折麦布联合他汀治疗后获益更为显著。在2013年ACC/AHA降胆固醇治疗指南中，将他汀视为唯一种类的降脂药物，在很大程度上否认了其他类型降脂药的临床地位。2016年ADA新指南中对于他汀联合依折麦布的推荐具有很大的标志性，初步肯定了非他汀类药物的临床作用。

7.一般情况下不推荐联合应用他汀与贝特类药物，然而对于甘油三酯≥2.3mmol/L且LDL-C≤0.9mmol/L的男性患者，可以考虑联合应用他汀与非诺贝特。不推荐联合应用他汀与烟酸类药物。

【解析】 由于ACCORD降脂研究发现，在他汀治疗基础上加用非诺贝特，不能显著改善2型糖尿病患者的心血管预后，因此相关指南否定了这种联合用药方案的临床地位。然而该研究同时显示，对于甘油三酯升高/HDL-C降低的亚组，联合应用他汀与非诺贝特有助于降低主要心血管事件风险，因此ADA新指南做出了上述建议。鉴于HPS-2与AIM-HIGH研究均显示，在他汀治疗基础上加用烟酸不能使患者获益，因而此后更新的各种指南相继否定了这种联合用药方案。

ADA每年颁布的糖尿病管理标准是国际上最具影响力的糖尿病防治指南之一，其中的很多学术观点值得我国借鉴。但由于具体情况不同，我们应该批判性的参考，不应照搬。我们的日常临床工作应以我国相关指南为基本模板。

【糖尿病患者抗血小板治疗的解读】

若无禁忌证，所有伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的糖尿病患者均应接受小剂量阿司匹林进行二级预防。这是国内外各种指南性文件的一致推荐。然而，关于不伴有ASCVD的患者是否应该应用小剂量阿司匹林进行一级预防，囯内外指南尚存争议。新颁布的2016年ADA糖尿病医学诊疗标准对此作出如下建议：

10年ASCVD风险＞10%的患者（年龄≥50岁且伴有至少1项主要心血管危险因素，即早发心血管病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿）且出血风险无增高的男性或女性糖尿病患者应考虑阿司匹林（75-162mg/d）治疗。10年ASCVD风险＜5%的患者（年龄＜50岁且不伴其他危险因素者）不应予以阿司匹林治疗。年龄＜50岁且伴多项危险因素者（10年心血管风险5-10%）需要根据患者具体情况确定是否予以阿司匹林治疗。具有ASCVD病史但不耐受阿司匹林治疗者，可应用氯吡格雷（75mg/d）替代。

【解析】 新指南的上述建议中有两点值得关注。

1.继续肯定了阿司匹林在ASCVD一级预防中的作用

血栓栓塞事件是心血管病致死致残的主要机制之一。确凿证据表明，对于已经发生ASCVD的患者，长期应用小剂量阿司匹林进行二级预防，可以显著降低心肌梗死、脑卒中以及心脏性死亡与全因死亡率。因而，阿司匹林被视为ASCVD二级预防的基石。然而近年来，关于小剂量阿司匹林在心血管病一级预防中的作用一直存在争议。

2012年欧洲心血音疾病预防临床实践指南指出，现有证据显示对于无明显心血血管疾病的人群，应用阿司匹林进行一级预防弊大于利。这实质上是对阿司匹林在心血管病一级预防中地位的否定。在随后更新的2013年欧洲糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南则建议，心血管危险水平较低的糖尿病患者无需应用阿司匹林进行一级预防，而心血管风险水平较高者应该考虑使用该药。

这两部指南的更新，引起了囯内外学术界对于阿司匹林在糖尿病患者心血管病一级预防中作用的广泛讨论。然而，同期颁布的美囯相关指南却继续肯定了阿司匹林的临床地位。2012年更新的美囯ACCP9指南认为，年龄≥50岁的无心血管病的人群服用小剂量阿司匹林利大于弊；2015年ADA糖尿病医学诊疗标准则建议，ASCVD风险增高（10年风险＞10%）的糖尿病患者应考虑应用阿司匹林（75-162mg/d）进行一级预防。这些患者—般包括：男性＞50岁或女性＞60岁且伴有至少一项其他主要危险因素者（ASCVD家族史、高血压、血脂异常、微量白蛋白尿）。

与2015年ADA指南相同，2016年ADA新指南继续肯定了阿司匹林在一级预防中的地位，其主要依据仍然是2009年CTT荟萃分析。这项荟莘分析显示，无心血管病受试者应用阿司匹林一级预防可使严重血管事件发生率降低12%。（95% CI 0.82-0.94）；对糖尿病亚组进行分析显示其获益幅度相似。因此该指南认为，对于ASCVD风险增高的糖尿病患者，应用阿司匹林进行一级预防利大于弊，故做出前述推荐建议。

2.扩大了女性糖尿病患者应用阿司匹林的范围

2015年ADA指南建议，年龄＞60岁且伴有至少一项其他主要危除因素的女性糖尿病患者，其10年ASCVD风险＞10%，应考虑应用阿司匹林进行一级预防。而2016年ADA指南则对男性与女性患者采取了相同的年龄界限，即均为＞50岁。之所以做出这一更改，是因为2014年以来所发表的多项临床研究或荟萃分析显示，女性糖尿病患者发生心血管事件的风险并不低与同龄男性，因此新指南不再以性别区分应用阿司匹林治疗的不同年龄界限。

3.我囯指南性文件的建议

由中华医学会心血管病学分会与中华心血管病杂志编辑委员会制定并颁布的‘‘抗血小板治疗中囯专家共识”认为，合并以下3项及以上危险因素的无明显心血管疾病个体其10年心血管病风险＞10%，应长期服用阿司匹林（75~100mg/d）进行一级预防：1.男性≥50岁或女性绝经期后；2.高血压；3.高胆固醇血症；4.肥胖（体质指数≥28kg/m ²）；5.早发心脑血管疾病家族史（男＜55岁、女＜65岁发病史）；6.糖尿病；7.吸烟。另外，合并慢性缺血性肾病的高血压患者也是应用阿司匹林一级预防的适应证。