Cell子刊：北京大学庞艳莉/乔杰揭示了肠道真菌及其次级代谢产物在多囊卵巢综合征发病机制中的关键作用！

多囊卵巢综合征(PCOS)影响6%-10%的育龄妇女，并且已知与肠道细菌的破坏有关。然而，肠道真菌群落在PCOS病理学中的作用仍不清楚。

2025年1月8日，北京大学庞艳莉、乔杰共同通讯在Cell Host & Microbe在线发表题为“The intestinal fungus Aspergillus tubingensis promotes polycystic ovary syndrome through a secondary metabolite”的研究论文，该研究发现肠道真菌塔宾曲霉通过次级代谢物促进多囊卵巢综合征。

研究人员使用培养依赖和内部转录间隔区2 (ITS2)测序方法，在来自中国3个不同地理区域的226个个体中发现了肠道定植真菌塔宾曲霉的富集。由于芳香烃受体(AhR)信号的抑制和肠道第3组先天淋巴细胞(ILC3s)中白细胞介素(IL)-22分泌的减少，具有塔宾曲霉的小鼠建群导致PCOS样表型。通过开发基于菌株多样性的活性代谢物筛选流程，确定次级代谢物AT-C1为内源性AhR拮抗剂和PCOS的关键介质。研究结果表明，肠道真菌及其次级代谢产物在PCOS发病机制中起着关键作用，为改善该疾病的管理提供了治疗策略。

多囊卵巢综合征(PCOS)以雄激素过多、排卵减少和/或多囊卵巢为特征，是一种高度流行的内分泌和代谢疾病，生殖异常风险增加，并经常伴有胰岛素抵抗(IR)。PCOS影响全球6%-10%的育龄妇女，因此是最常见的生殖内分泌疾病之一。鉴于其高患病率，发现PCOS的机制和治疗方案仍具有重要的临床意义。但是PCOS的发病机制仍然难以捉摸，这限制了有效治疗方法的发展。

最近，越来越多的研究表明，PCOS患者的肠道细菌出现紊乱。之前的工作表明，PCOS患者体内常见肠道共生体外Bacteroides vulgatus的数量增加，并可能通过调节胆汁酸池诱导PCOS样表型。然而，之前的研究主要集中在肠道共生细菌和代谢疾病上。肠道真菌群落是肠道微生物的重要组成部分，因其对多种人类疾病的影响而受到极大关注，如炎症性肠病、结肠直肠癌、胰腺癌和酒精性肝病。然而，肠道真菌群落在PCOS的作用仍不清楚。

机理模式图（图源自Cell Host & Microbe）

与细菌相比，真菌具有更复杂的基因组，并能产生更多种类的次生代谢产物。此类代谢物是来源于中枢代谢途径和初级代谢物库的小分子化合物，具有极其多样的化学结构和众多生物活性，包括青霉素、洛伐他汀和紫杉醇等。然而，肠道真菌次级代谢物在健康和疾病中的作用仍然鲜为人知。

研究人员发现，与健康对照组相比，PCOS患者中的塔宾曲霉病显著增加。定居有塔宾曲霉的小鼠显示卵巢功能受损，这是通过抑制肠道第3组先天淋巴细胞(ILC3s)中的芳香烃受体(AhR)-白细胞介素(IL)-22途径而发生的。此外，鉴定了一种来自肠道塔宾曲霉的次级代谢产物，称之为AT-C1，作为内源性AhR拮抗剂，它可以抑制ILC3s分泌IL-22，从而在小鼠中诱导PCOS样表型。这一发现与PCOS患者体内AT-C1水平升高是一致的。总的来说，这些结果揭示了肠道真菌群落通过ILC3s中的塔宾曲霉-C1-AhR轴在PCOS病理学中起着关键作用。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(24)00473-6