马长生: 心房颤动新指南与临床实践

    文/ 马长生  首都医科大学附属北京安贞医院

    2010年欧洲心脏病学会（ESC）发布了欧洲心房颤动（房颤）诊疗指南（以下简称ESC指南），随后美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏协会（AHA）/心律学会（HRS）联合更新了美国房颤诊疗指南（以下简称ACCF指南）。在既往指南的基础上，新指南在房颤的抗栓、药物治疗及导管消融等方面均做出了重要的更新，本文将结合临床实践就这些更新内容进行探讨。

    一、房颤的抗栓治疗

    卒中危险评估：CHA2DS2VASC积分　在房颤的卒中和血栓栓塞危险分层方面，既往常用的 CHADS2积分［心衰、高血压、年龄、糖尿病、卒中（2分）］相对简单，便于记忆，但其不足是并未包括所有已知的卒中危险因素。鉴于此，ESC指南提出了新的评分系统——CHA2DS2VASC积分，其在CHADS2积分基础上将年龄≥75岁由1分改为了2分，同时增加了血管疾病、年龄65～74岁、性别（女性）三个危险因素，最高积分达到9分。Euro Heart Survey for AF研究对1084例真实世界中房颤患者的血栓风险分别通过新的评分系统（CHA2DS2VASC）（表1）和CHADS2积分进行评估后发现，前者具有更高的血栓栓塞预测价值。ESC指南不再强调使用 “低危”、“中危”、“高危”用于房颤患者卒中危险程度的描述，而是将房颤的危险因 素分为主要危险因素（卒中史或一过性脑缺血发作及年龄≥75岁）和临床相关的非主要危险因素［心衰、高血压、糖尿病、以及既往指南认为还不明确的危险因素包括女性、年龄65～74岁和血管疾病，即心肌梗死、复合型主动脉斑块以及外周动脉疾病（PAD）等］。ESC指南建议直接根据危险因素选择抗栓治疗策略，存在一个主要危险因素或两个以上临床相关的非主要危险因素，即CHA2DS2VASC积分≥2分者需服用口服抗凝药（OAC）；存在一个临床相关的非主要危险因素，即CHA2DS2VASC积分为1分者，服OAC或阿司匹林均可，但推荐OAC；无危险因素，即CHA2DS2VASC积分0分者，可服用阿司匹林或不进行抗栓治疗。同2006年房颤指南相比，新指南提出的抗栓方案明显扩大了房颤患者服用华法林的指征。相比之下，阿司匹林在房颤抗栓治疗中的地位在该指南中进一步被削弱。需要指出的是，应用CHA2DS2VASC评分系统预测房颤患者血栓风险目前仅来自一项研究，故其预测效能还需要更多更大样本的研究加以验证。此外，根据该评分系统，大量卒中风险较低的房颤患者（CHA2DS2VASC积分=1或2）应该或者推荐使用华法林抗凝。譬如，一位 45岁的女性孤立性房颤患者，根据此评分系统，华法林属推荐应用。由于这部分患者的年卒中风险实际上并不高，因此长期应用OAC抗凝的效益/风险比是否合理还需要前瞻性研究加以评估。

    抗凝出血危险评估：HAS-BLED评分　

    对于卒中危险因素较多的房颤患者，特别是高龄房颤患者，口服OAC治疗的安全性（严重出血风险）仍是一个临床难题。在这方面，ESC指南建议应用HAS- BLED出血风险积分［高血压、肝肾功能损害、卒中、出血史、INR波动（INR不稳定/过高或较少处于治疗范围）、老年（如年龄＞65岁）、药物（如联用抗血小板药或非甾体类抗炎药）或嗜酒］评价房颤患者的出血风险，积分≥3分时提示“高危”。出血高危患者无论接受华法林还是阿司匹林治疗，均应谨慎。实际上，诸如高龄、高血压、既往卒中史等既是卒中的危险因素，又是出血的危险因素，故该指南对高危患者抗栓治疗的建议虽然更加全面，可操作性也更强，但很多情况下抗栓治疗的选择仍比较棘手。

    抗血小板药物　　ACTIVE-W及ACTIVE-A研究表明，华法林抗栓效果优于联用阿司匹林与氯吡格雷，而两者出血风险类似；联用阿司匹林和氯吡格雷抗栓效果优于单用阿司匹林，但大出血发生率增加。因此ESC及ACCF指南均指出，对于不适合服用华法林的患者，双联抗血小板可以作为华法林暂时的替代治疗，分别为Ⅱb和Ⅱa类适应证，但不能作为出血高危患者的替代治疗。最终解决这一窘境可能依赖新问世的 OAC。

    老年房颤抗凝　　ACC/AHA/ESC 2006年房颤指南建议年龄≥75岁的患者，服用华法林作为血栓栓塞事件的一级预防，因担心出血的风险增加，可以考虑将INR的靶目标定为 1.6～2.5（Ⅱb，C），ACCF新指南未作进一步更新。ESC 2010指南认为2006年房颤指南的这一建议是基于专家意见，缺乏相关的循证医学证据。而已有研究显示INR目标如为1.5～2.0，则卒中风险增加2 倍。BAFTA研究显示与阿司匹林75mg/d相比，华法林（INR 2.0～3.0）可降低老年房颤患者致死或致残性脑卒中、颅内出血或症状明显的动脉栓塞的风险52%，阿司匹林和华法林所致严重出血无显著性差异。鉴于老年房颤患者服用华法林获益，ESC 2010指南不建议将老年人的抗凝强度调整为INR＜2.0，亦不建议阿司匹林替代华法林。因为缺乏循证医学证据，中国人服用华法林的抗凝强度一直参考欧美国家的建议。但欧美国家的建议可能并不适用于中国人：（1）中国人卒中的类型与欧美国家有差异，出血性卒中的比例较高；（2）研究显示亚裔人群服用华法林颅内出血的风险较白种人增加。同为东亚国家，日本房颤指南亦参考ACC/AHA/ESC 2006年房颤指南的建议，INR的靶目标建议为2.0～3.0（I，A），但对于年龄≥70岁的患者建议INR1.6～2.6（Ⅱa，C）。笔者建议中国老年房颤患者（≥70岁）服用华法林的INR目标范围为1.6～2.5。

    新型抗凝药物　RE-LY试验结果显示，达比加群（一种口服直接凝血酶抑制剂）110mg Bid抗栓效果不劣于华法林而出血风险明显降低；150mg Bid抗栓效果优于华法林，两者出血风险类似。2010年9月20日FDA心血管与肾脏疾病药物顾问委员会以9:0票建议FDA批准达比加群用于房颤患者卒中的预防。ACCF 指南建议具有卒中或系统性栓塞危险因素的房颤患者，且未植入人工心脏瓣膜或无影响血流动力学的瓣膜病，无严重肾功能不全（肌酐清除率＜15mL/min）或严重肝脏疾病（影响基线状态的凝血功能），达比加群可以作为华法林的替代治疗预防卒中和系统性栓塞（Ⅰ，B）。RE-LY试验中国患者资料的公布将有助于进一步评价达比加群在中国房颤患者中的抗凝疗效和安全性。另外包括利伐沙班和阿哌沙班等Xa因子抑制剂也颇具前景，这些新型抗凝药物无疑将会改变房颤抗栓治疗的实践。

    二、 药物治疗

    房颤的心室率控制　既往指南建议行严格的心率控制策略，即静息时心率控制在60～80次/分，而中度体力活动时控制在90～115次/分。根据近期公布的RACE II 研究结果，新指南一致指出，对于无严重的快速心率相关症状者，采用宽松的心率控制策略（静息时心率＜110次/分）是合理的；对于采用严格室率控制策略的患者，出于安全性考虑，体力活动时若心率过快需行运动试验及24h动态心电图检查。药物的选择包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道拮抗剂和地高辛等；上述药物无效时，亦可选用胺碘酮控制房颤的心率；另外，决奈达隆可有效减慢静息或活动时的心率，可应用于反复发作的阵发性房颤的心率控制。需要指出的是，尽管指南对心室率控制策略的建议反映了最新的进展，但RACE-II研究亦存在局限性，如样本量偏小（614例患者）、随访时间不长（3年）、多数患者为卒中低危（CHADS2≤1）等，该研究结果也有待被其它随机对照研究证实。去年ESC年会上公布的SHIFT研究提示应用伊伐布雷定减慢窦性心率可明显降低心衰患者的死亡率和住院率，因此，对于合并心衰的房颤患者，可能仍有必要进行严格的心室率控制。奈达隆作为近50年来首个新型AAD已经登上历史舞台，并将在临床上得到广泛应用，但其并未能从根本上改善目前房颤AAD治疗的窘境。

    三、导管消融适应证有所增宽

    自2006年房颤指南发表以来，有多项随机对照研究证明导管消融对阵发性房颤、持续性房颤、合并器质性心脏病房颤患者的有效性和安全性优于抗心律失常药物。对6项随机对照试验荟萃分析显示，房颤复发的风险导管消融较抗心律失常药物进一步降低65%。由于房颤导管消融领域循证医学证据比较充分，在欧美新版指南中导管消融的地位均取得突出的提高（图1）。对于业内曾长期争论的一线治疗问题，新版指南也给予了积极肯定。ESC指南指出“对于无或伴轻微心脏病的症状性阵发性房颤患者，考虑到导管消融的有效性和有经验医生进行导管消融相对安全，导管消融可以是经过选择的患者的初始治疗” （表2）。作为一线治疗的选择，在实践中需要充分考虑以下方面：（1）心房疾病的程度（房颤类型，左心房大小，症状的严重程度等），（2）伴发心血管疾病的严重程度，（3）患者的意愿，（4）医生的经验。ACCF 2011指南中虽然未强调一线治疗的问题，但是将导管消融的推荐级别从Ⅱa级提高到Ⅰ级。值得一提的是，欧美指南均指出了进行导管消融的医疗中心和医生的经验对导管消融成功率和并发症会有所影响。笔者建议目前在我国：对于抗心律失常药物失败，且不合并严重器质性心脏病的症状性阵发性房颤，应积极推荐导管消融治疗；长期持续性房颤的导管消融现阶段应限于在经验丰富的中心稳妥开展。此外，在有经验的中心，导管消融可以作为无器质性心脏病的症状性阵发性房颤患者的一线治疗手段，但要充分考虑患者的意愿和术者的经验。