陈列平：抗PD-1/PD-L1抗体治疗的三大原理

第一个原理，也是在概念上改变我们对肿瘤免疫认识的东西，叫免疫正常化，即Normalization。实际上，抗PD治疗（这里包括所有目标在于阻断这个通路的所有方法），在原理上并不是增强免疫反应，而是把病人自身应该有的，但在肿瘤生长中被弱化的反应带回常态。虽然客观上我们见到了增强的免疫反应，但这才是机体对肿瘤正常的反应。就像某人借走很多的钱，久久不还，我已经不抱任何希望，突然有一天钱还回来了，我欣喜若狂，开Party庆祝等等。不过冷静下来一想，这原本就是我的钱，有什么好兴奋的呢？肿瘤免疫也是一样，我们长久以来已经认可它的无效，已经把期望值订低了。

如果以这个原理去看其他肿瘤免疫治疗方法，你就可以看出不同之处。例如，抗CTLA4抗体ipi, 就属于增加免疫反应的药，而不是Normalization。为什么这么说呢？试问肿瘤生长中，有CTLA4的过度表达或增加功能吗？没有！有CTLA4配体的功能异常吗？也没有！所以ipi的作用真的是在把免疫反应提高到比正常水平还要高的高度。高于正常的代价大家也都看到了。根据这个原理，IL2，干扰素治疗，细胞治疗，包括现在的CART治疗，在原理上都是属于这一类的，也就是把免疫反应提高到一个正常以上或正常达不到的高度。这个所谓“Maximize Immunity " 的概念，现在还是免疫治疗的“主流”方向，还有很多人在做不懈的努力。但我认为，下面5到10年的时间，这个概念会被慢慢抛弃，而免疫系统正常化的概念会逐步取而代之。

你会说，免疫正常化，但抗PD治疗也是有毒性的嘛。我的回答是，正常的免疫反应就是有毒性的，举个例，流感病毒产生了免疫反应，特异T细胞识别病毒，最终病毒消灭，这个反应很特异很正常，为什么有发烧，乏力，甚至更严重的不适呢？这些“毒性”不是因为免疫识別本身，而是免疫反应的后果。也就是说，丅细胞在识别病毒后，还会或刺激身体其他细胞放出七七八八的东西，这些东西是有毒的！比如IL-1，TNF是会引起发热的，TNF还会造成乏力的，还有IFN, IL-6等等等等。但这些毒性肯定是可控的。所以虽然是normalization, 代价还是有的！

肿瘤微环境(Micro-Environment)

我们学到的第二个原理，就是肿瘤免疫治疗需要针对肿瘤微环境，也就是局部化的治疗。

免疫学家花了无数时间，最终才搞清楚，肿瘤病人，也包括晚期垂死的病人，免疫反应全身衰竭的情况是很罕见的，就算是终期病人，血中或骨髓里都能分离到特异识別肿瘤的淋巴细胞。我做Postdoc时的老师，Dr. Hellstroms 经常提醒我这点，因为她/他们是最早做这些检测的人。換句话说，病人的免疫反应在血和骨髓中还是基本正常的（后来还有人发现肝和肺里的免疫也正常），既然全身到处都是抗肿瘤免疫，那为什么肿瘤还会长起来呢？

这个问题Steve Rosenberg 也很困惑，他明明能从血中分出抗肿瘤淋巴细胞，甚至在肿瘤里也能分到这些细胞，而且最要命的是，这些细胞在体外还真会杀死肿瘤。但外科医生就是外科医生，果断坚决，认定这些细胞就是不够，多多益善嘛，结果就有了细胞治疗的今天。

如果从normalization 的角度看，应该是哪里有缺陷就补哪里。中医说的是吃什么补什么，还是有一定的道理滴。问题是这个缺陷在哪里呢？

这里我把结论直接告诉大家：在肿瘤微环境里，不是所有的淋巴细胞都有问题的。我推测，真正的缺陷，只有那些和肿瘤细胞直接接触的淋巴细胞！可以说是免疫缺陷只有在一个很小的区域内！在这个很小的区域内，大量的免疫调节分子积聚在一起，造成一个很小范围类的免疫抑制。如何把有治疗价值的药物选择性的送到这么一个小小的地方，也就是如何把弹药送到真正的前线去，这就是现在肿瘤免疫治疗关键的也是最难的问题。现在的情况是，大量的弹药都浪费在其他无关的地方，这些弹药还不时的爆炸，引起“副作用”。

抗PD治疗做到了一部分，但还不是做的最好。因为PDL1在正常组织中还有一些，比如肺里，也有功能。这些是造成毒性的主要原因。

重建免疫反应(Resetting Immunity)

第三个原理，也是最后一个，就是重建免疫反应或者叫Resetting Immunity. 

为什么自从PD抗体治疗后,其他的免疫抑制分子靶向治疗, 比如LAG3, TIGIT, IDOi等等都没有取得很好的结果？很大原因是这些分子并没有resetting 免疫反应的作用，也就是说，靶向这些分子有可能取得免疫反应某一个阶段的改变，但并不能把整个免疫反应的方向改变过来。PD治疗后在有反应的病人上，我们可以见到肿瘤微环境中发生了戏剧性的改变：肿瘤微环境从一个充满了抑制分子和抑制细胞的“懒惰”状态逐步转变成一个免疫系统极其活跃的环境。这种改变一个分子，就会产生Chain Reaction的情况，就叫Resetting.

这个Resetting 机制还不完全清楚，也是我们最为兴趣的基础问题之一。试想有一天我们能建一方法，预测可以resetting 肿瘤免疫反应的靶子或排除不会resetting 的分子，该是多么exciting！