Cell：CRISPR-Cas9新玩法！不切DNA就能治疗疾病
2017-12-08 药明康德 学术经纬
今日，Salk研究所的科学家们带来了一项重量级研究——他们开发了一种全新的CRISPR-Cas9基因组编辑技术，能在不切开DNA的前提下，对基因进行激活。这有望规避目前基因编辑技术的主要瓶颈，带来全新的应用。这项重磅研究今日发表在了顶尖学术刊物《Cell》上。
今日，Salk研究所的科学家们带来了一项重量级研究——他们开发了一种全新的CRISPR-Cas9基因组编辑技术，能在不切开DNA的前提下，对基因进行激活。这有望规避目前基因编辑技术的主要瓶颈，带来全新的应用。这项重磅研究今日发表在了顶尖学术刊物《Cell》上。
近年来，CRISPR-Cas9系统是人们关注的焦点。这种突破性的技术能在DNA的目标区域上切开一个口子，形成“双链断裂”，从而插入或删除特定的基因。但由于DNA是人类储存遗传信息的关键蓝图，这种在“源代码”上动刀的做法，也引起了安全性上的不少担忧。
“尽管许多研究表明CRISPR-Cas9是基因疗法中的有效工具，依旧有不少人担心它会通过双链DNA断裂，带来不想要的突变，”该研究的主要负责人Juan Carlos Izpisua Belmonte教授说道：“我们能避免这样的担忧。”
研究人员对CRISPR-Cas9系统进行了精妙的改造。在通常的CRISPR-Cas9系统里，Cas9蛋白在gRNA的引导下，能靶向基因组的特定区域，造成双链DNA断裂。最近，一些科学家们也开发出了一些新系统，里头的Cas9蛋白不具备“剪切”功能（失活）。这些Cas9蛋白虽然能结合到基因组上的特定位置，但不会造成双链DNA断裂。于是，科学家们把这些蛋白和另一些能影响基因表达的“分子开关蛋白”融合到一块，让它们扮演类似转录调控蛋白的作用，定点启动特定的基因。这一系统虽然富有创意，但在实际应用上却遭遇了瓶颈——这些融合蛋白的尺寸太大了，很难用常规的腺相关病毒（AAV）递送到生物体内。由于缺乏有效的递送方法，它的应用前景也大打折扣。
Izpisua Belmonte教授的团队则另辟蹊径。通过筛选大量的组合，他们找到了一种无需将分子开关与Cas9蛋白（无论失活还是不失活）融合在一起，就能起作用的方法。利用不同的腺相关病毒递送载体，研究人员可以分批把Cas9蛋白、分子开关、以及gRNA递送到细胞内，并确保它们能正常工作。
“这些不同的组分能一道在生物体内起作用，影响内源基因。”该研究的共同第一作者Hsin-Kai Liao博士说道。从某种意义上讲，这套新系统从“表观”上影响基因的活性，而不会改变DNA序列。
这套系统的效果在小鼠实验中得到了验证。研究人员们建立了急性肾损伤、1型糖尿病、以及一类肌营养不良的小鼠模型。在每一种模型里，他们都设计了一款CRISPR-Cas9表观激活系统，提高特定内源基因的表达。在急性肾损伤的模型中，研究人员期望表达的2条基因果然得到了激活，产生了大量相关蛋白。小鼠的肾功能也有所改善；在1型糖尿病的模型里，研究人员们成功激活了一条能催生胰岛素制造细胞的基因，帮助小鼠降低了血糖水平；在最后一个肌营养不良的模型中，一些先前被确认可以逆转病情的基因被激活。这些结果彰显了这套系统的广泛应用前景。
“我们非常高兴能在小鼠里看到这些结果，”该研究的另一名共同第一作者Fumiyuki Hatanaka博士说道：“我们能诱导基因激活，并同时看到生理变化。”
按计划，Izpisua Belmonte教授的团队将进一步提高这套系统的特异性，并应用到更多类型的细胞和器官中，治疗广泛的人类疾病。
原始出处：
Hsin-Kai Liao，et al.，In Vivo Target Gene Activation via CRISPR/Cas9-Mediated Trans-epigenetic Modulation.Cell.December 2017.
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