Nature子刊：T细胞“长寿”之谜被揭开？

在受到抗原刺激后，免疫系统中CD8阳性的成熟细胞毒T细胞会发生不对称分裂，分别生成效应T细胞以及记忆T细胞。其中，效应T细胞可对携带抗原的靶细胞进行杀伤作用，而记忆T细胞则对特定抗原有记忆功能，可长期存活，并在机体再度接触该抗原时具备即时反应的能力。这种不对称的分裂有赖于特定的可掌控T细胞命运的蛋白在两个子细胞间的不对称分配。

最近，来自John Hopkins大学等机构的研究者们就发现了这样的一种蛋白复合体mTORC1，后者可感知细胞所处的能量和营养供应以及氧化还原状态，而本身又具有激酶活性，参与调控细胞中蛋白的表达。研究显示，mTORC1在成熟细胞毒T细胞分裂生成的两个子细胞中呈不对称分布。其中，mTORC1表达量高的子细胞后来发育成为了效应T细胞，而表达量低的子细胞则将成为记忆T细胞。这两种细胞间mTORC1含量的差异一般在2-10倍之间。

▲T细胞不对称分裂机制

这一发现发表于近期的Nature子刊《Nature Immunology》上，不仅增进了人们对于细胞毒T细胞分化的理解，而且还为癌症免疫疗法的开发提供了重要的思路。

“要想进一步提高癌症免疫疗法的效果，其中的一个关键问题便是如何让抗肿瘤T细胞能够更长久地存在于机体内，” 文章的通讯作者Jonathan D Powell教授表示。的确，如果能让CAR-T细胞像记忆T细胞那样，长久地“潜伏”在机体内，那将有望显着提高疗效。

▲Jonathan D Powell教授

在实验中，研究者们用病毒激活了小鼠的T细胞，后者于是开始不对称分裂。在用抗体检测了两个子细胞中的mTORC1水平后，他们又用流式细胞术将这些子细胞根据mTORC1含量的高低进行分离，并将含量高和低的两类子细胞注射进小鼠体内，以对其功能和活性分析。结果显示，mTORC1含量高的子细胞已被活化，表现出了效应T细胞的特性；而mTORC1含量低的子细胞则更像记忆T细胞，会在小鼠体内长期存在，并当再次遭受同样病毒感染时被激活。

同时研究者还发现，两类细胞在代谢等方面存在差异，这很可能是mTORC1参与蛋白表达调控的结果。其中，mTORC1高含量的子细胞具有高代谢水平，在糖酵解和免疫效应蛋白表达上均出现了显着提高；mTORC1低含量的子细胞则总体代谢水平较低，而在脂代谢和抗细胞凋亡蛋白等方面有明显增强。值得一提的是，抗细胞凋亡蛋白的高表达正是后者得以长期存在于机体内的原因。

▲mTORC1的活化过程

进一步的研究揭示了抗原刺激影响mTORC1水平的机制。结合抗原的T细胞表面受体TCR在被活化后，会导致细胞膜表面氨基酸转运体的不对称分布，进而导致氨基酸在细胞质内的极化分布，而氨基酸正是mTORC1被转运至溶酶体膜上而被RagC GTP酶活化所必需的。

不仅如此，研究者们还指出，mTORC1的不对称分配可能在许多其他生命系统中的细胞分裂和分化中都发挥着作用，比如骨髓干细胞和胚胎干细胞的分化过程。

“这一发现的生物学意义很可能不局限在免疫系统，” Jonathan D Powell教授表示。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

[1] Dividing T Cells Inherit Uneven Enzyme Activity - A Potential Target for Improving Cancer Immunotherapy

[2] Asymmetric inheritance of mTORC1 kinase activity during division dictates CD8+ T cell differentiation

[3] Regulation of mTORC1 by amino acids