父母不孕症与后代心血管代谢风险的潜在关联

长期以来，经由生育治疗尤其是辅助生殖技术助孕出生的儿童健康问题包括早期发育中潜在的表观遗传变化等都持续拥有广泛关注。然而伴随ART技术多年来发生的巨变，除可重复性问题外，另一个难以解决的是潜在不孕造成的混淆。换句话说，导致不孕的病因而非治疗措施，反而可能会增加孩子的长期健康风险。很多研究者也包括我在内，都认为潜在不孕的病因是可作为对治疗后出生儿童结局差异的解释。从这项研究中可以看出，父母潜在不孕的病因本身即可能是后代长期健康的一个指示。

这篇文章里Hernaez等人研究了不孕父母与后代心脏代谢健康轨迹的关系。该研究对三个源于ART健康联盟的欧洲队列的纵向数据进行汇总分析，研究了在尝试受孕12个月及以上内自我认定为不孕的父母所生后代的心血管代谢结局轨迹，如体重指数(BMI)、血压和血脂指标。随时间的推移这些不良指标逐渐趋于弱化，但仍能观察到后代的BMI较高，同时也有其他不良指标的趋势。

然而很难梳理出这种衰减是否部分是由于数据密度随时间推移而减少，又或是因为选择了存活至成年的健康的参与者，还是因为数据仅来自三个参与队列中的一个或几个的组合。然而，通过汇集3个横亘数十年的纵向数据队列，该研究能够证明关于潜在不孕父母所出生后代的长期心血管代谢性疾病轨迹的新信息。此外，通过ART技术助孕出生的人群也有类似的趋势，先前观察到的更大样本量的ART健康联盟研究即显示出更高风险。

正如研究人员所探讨，研究结果的基本原理包括不孕组的遗传风险较高（通过遗传或表观遗传机制）。潜在机制也可能取决于导致不孕的潜在病因，如多囊卵巢综合征，尽管因样本量小其对儿童心血管代谢结局差异的研究仍不确切。最终研究人员认为饮食或体育锻炼等共同的环境因素也可能起一定的作用。然而，最后一个理由可能是最少被研究的。

虽然我们已观察到不同治疗状况下母乳喂养率的差异，但现实情况是推迟生育的趋势通常与教育程度、经济独立、住房负担能力和其他积极的社会经济因素有关，这些因素常倾向于有益的生活习惯。因此观察到的心血管代谢风险不太可能完全用无法解释的遗传给后代的出生后生活习惯的差异的解释（尤其是至少在研究人员调整了母亲BMI的轨迹这个特定的分析中）。

假设这些关联在其他地方也存在，除了欧洲儿童以及在当前时代妊娠，这些信息是否可行？毕竟，BMI差异如在成年期约为1 kg/m2，肥胖的患病率不太可能存在差异，因为即使在这些队列中呈现的轨迹的上限也低于肥胖的临界值（即30 kg/m2）。然而，研究人员认为此种程度的差异可能会增加晚年慢性病发病风险，尤其是超重组（即25kg/m2）。

无论如何，鉴于不孕症日益普遍，针对心血管代谢风险可能在人群水平代代相传的担忧不容忽视。测量方法的分布在大范围内朝着有害的方向发生的微小变化可能会对公共卫生产生重大影响，特别是有证据表明即便是早期儿童心血管代谢危险因素，特别是多重因素组合，也与成年后的致命事件相关。

追踪这些人口变化趋势，虽然提供了信息，但可能不导致产生临床可操作实践。一方面，随着不孕症的耻辱感不断减少（尽管这种趋势因文化背景而异），儿科就诊时直接询问父母的不孕症病史通常可行。

另一方面，与食品不安全或母亲抑郁症等已经得到推广的筛查相比，询问不孕病史是一种额外的选项吗？这种额外的询问已经很难挤进越来越短的儿童就诊时间。如果生活习惯确实是造成差异的更直接原因，那么分享这些信息会促进行为改变吗？还是会促进在更早的年龄段对风险因素进行更多的监测？答案可能是来自父母和医疗保健系统的响亮的“不”。

所有儿童的成长情况仍将被跟踪，血压和血脂检查仍将在适当的年龄进行。因此，尽管在没有更多关于如何促进行为改变的具体信息的情况下，这条研究路线不太可能导致临床实践的改变，但从病因学的角度来看，观察人口变化是有帮助的。

例如，这些发现引出了附加问题，例如是否必须等待到后代完全成年后才能评估这些风险？宫内因素可能已经成为早期指标，出现妊娠并发症和不良分娩结局（如出生低体重和早产）的风险较高，而众所周知，这些因素会增加心血管风险，尤其是高血压风险。先前的研究表明，不孕症也可能与出生体重差异有关。因此，能否在围产期指标的基础上预测风险，此类指标是否与观察到的轨迹变化一致，或者即使在中位数分析中适当考虑了围产期风险因素后，是否存在“额外”风险？回答相关问题将提供更深入了解触发健康差异源头的探究，但因不良的出生结果也须考虑在内而需要更大的样本。

同样有意思的是这些差异是否与父母不孕状况独立相关。调查人员指出其中一个限制是无法区分夫妇分别的不孕不育状况。鉴于男性不育和女性不孕发病的平均年龄存在差异，而且妊娠时间是由其他因素（个人因素或偶然因素）决定而并非总由健康状况决定。因此，不仅要了解生育的具体原因（即使经过大量临床试验也有一定成分是医源性导致），还要了解鉴于个人实际年龄，生育是否“过早”。同样，这些关联将解释不同的疑问，并非那些因为试图在越过了人类经典生育窗而仍旧尝试而不孕的夫妇，而是指出了其他潜在的健康原因。总而言之，Hernaez等人的这项有趣且执行良好的研究为未来的发现指明了更多的途径。

参考文献：

Underlying parental infertility and offspring cardiometabolic risk,Edwina Yeung, Ph.D.Fertility and Sterility, Volume 121, Issue 5, 793–794