Blood：表观调控因子SETD2是调控白血病耐药的重要分子

SETD2是H3K36的甲基转移酶，它的在复发的急性淋系白血病和MLL相关急性白血病的中表达水平明显升高。研究者通过在等基因白血病细胞系和小鼠白血病中条件性敲除Setd2，研究Setd2突变对白血病细胞化疗药物敏感性的影响. SETD2突变会导致白血病细胞对DNA损伤药物，例如阿糖胞苷、6-硫代鸟嘌呤、多柔比星以及依托泊苷的耐药，但是对非DNA损伤药物例如左旋门冬酰胺酶并没有耐药作用。H3K36me3是DNA损伤应答通路上的一个组成部分，SETD2突变会破坏DNA损伤（DNA damage response，DDR）应答以及钝化由毒性化疗药物诱导细胞凋亡。

基因组上SETD2突变较多的区域与DDR集中的区域相一致，通常具有较多H3K36me3修饰的基因组位点的突变率较低。条件性失活杂合子小鼠模型体内Setd2能够缩短MLL-AF9诱导白血病发病的潜伏期，并且会使小鼠对阿糖胞苷产生耐药性，但是Setd2缺失的纯合子小鼠明显延迟了白血病的发生。而使用H3K9/36me3去甲基化酶KDM4A抑制剂JIB-04能够提高白血病细胞H3K36me3的水平以及对阿糖胞苷的敏感性。这个研究阐明了SETD2改变是白血病抵抗以损伤DNA为杀伤癌症细胞策略的化疗药物的分子机制，这与缺失DNA损伤应激的结果一致，并且寻找到了靶向治疗SETD2缺失白血病的策略。

原味出处：

Mar B G， Chu S H， Kahn J D， et al. SETD2 alterations impair DNA damage recognition and lead to resistance to chemotherapy in leukemia[J]. Blood， 2017， 130(24)： 2631-2641.DOI: 10.1182/blood-2017-03-775569.javascript:void(0);/*1513670143263*/

本文系梅斯医学（MedSci）原创编译整理，转载需授权！