2016版血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗（上）
2016-07-28 佚名 中华血液学杂志
肝脏是药物代谢的主要场所，因此成为药物损伤的主要器官之一。据WHO统计，药物性肝损伤（DILI）已经上升为全球肝病死亡原因的第5位。DILI的发生率为1.4%~ 8.1%。对于血液病患者，特别是血液肿瘤患者，治疗中常用的抗肿瘤药物和其他的基础药物是导致血液病患者DILI的主要原因。由于新药的不断出现和对DILI认识的进展，由《中华血液学杂志》杂志社再次组织国内血液学领域专家，反复讨论后形成了2
肝脏是药物代谢的主要场所，因此成为药物损伤的主要器官之一。据WHO统计，药物性肝损伤（DILI）已经上升为全球肝病死亡原因的第5位。DILI的发生率为1.4%~ 8.1%。对于血液病患者，特别是血液肿瘤患者，治疗中常用的抗肿瘤药物和其他的基础药物是导致血液病患者DILI的主要原因。由于新药的不断出现和对DILI认识的进展，由《中华血液学杂志》杂志社再次组织国内血液学领域专家，反复讨论后形成了2016年版的专家共识，供临床医务人员参考。
一、DILI的定义、发生机制和危害
（一）DILI的定义
DILI是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药等所诱发的肝损伤。急性DILI发生率约占DILI的90％以上，多发生在药物应用后的第5~90天；慢性DILI发生率相对较低，肝功能异常多发生于停药后3个月。急性胆汁淤积型或混合型DILI在停用可疑药物后，生化指标异常可能持续超过3个月甚至1年。DILI可因药物的固有毒性引起，也可由患者的特异体质导致。前者呈剂量依赖性肝毒性，在用药和发生肝损伤之间有相对固定的潜伏期；后者则与遗传因素密切相关，为特异异质性肝脏药物反应。DILI发生率及病死率与药物本身特点、剂量、患者年龄、性别、对药物的易感性、免疫状态、药物是否联用等诸多因素相关，并非每例患者都有基础性肝病。由于DILI发病多无特异性的临床症状和体征，大多在常规肝功能检测时被发现，因此临床上仍无公认的有效预测和预防DILI的有效方法。
（二）DILI的发生机制
DILI的发生机制尚未完全阐明，目前认为可能主要通过以下三大途径：①药物及其代谢产物的直接作用；②免疫介导的肝细胞损伤；③其他影响因素，包括氧化应激、线粒体失能和静脉窦内皮损伤导致静脉闭塞等。遗传因素在个体对药物的特异敏感性和DILI中起着重要作用，如CYP450酶、谷胱甘肽转移酶和IL-10的基因多态性等。近年来，由于分子生物学技术的进步，采用基因组学技术寻找DILI的特异性易感基因或位点正在成为新的研究方向和热点。
（三）DILI的危害
DILI可造成患者严重的肝功能损害，可以发展为肝功能衰竭甚至导致死亡。药物诱发的肝细胞性黄疸预后较差，发生急性肝功能衰竭（ALF）的患者病死率为37%。恶性血液病患者化疗时，除可因化疗药物的直接细胞毒作用和药物代谢后造成肝细胞超负荷导致肝损伤外，还可因化疗后骨髓抑制期发生的各种感染以及随之应用的各种抗生素导致肝损伤。由于肝功能损害，迫使化疗强度减低，从而影响化疗的疗效，导致患者的中位生存期明显缩短。
二、血液病患者与DILI
（一）血液病患者肝损伤的病理生理表现
DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学改变也会有相当多的重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。在某些血液病患者DILI病例，所用药物与肝损伤类型相对固定，如奥沙利铂导致的蓝肝和伊立替康导致的黄肝等；而在大多数血液病患者DILI病例，仅有某种药物所致肝损伤的个案报告和有限的肝穿刺活检病理资料。
血液病患者DILI肝活检基本的显微镜下病理改变一般为：肝细胞坏死主要表现为浑浊肿胀、气球样变、巨泡或微泡性脂肪样变，坏死的肝细胞自局灶性至融合状，严重者累及整个肝叶；汇管区有嗜酸粒细胞及粒细胞浸润，少数病例可出现上皮样肉芽肿结构。淤胆型患者出现肝细胞胞质内胆汁颗粒潴留，并伴有毛细胆管扩张及淤胆现象。不少化疗药物直接损伤肝脏小血管内膜，可导致肝脏小静脉阻塞性改变，特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗更容易发生。由于白血病、恶性淋巴瘤化疗后往往骨髓抑制，血小板减少，不宜进行肝活检。
血液病患者DILI缺乏特征性的临床病理学表现，肝脏活检对于确诊DILI帮助不大，如果肝损伤难以用其他已知肝病解释，则需考虑DILI的可能。对于与其他肝病鉴别、DILI分型及预后判断，肝脏活检具有较高的临床价值。
（二）血液病患者发生DILI的高危人群
血液病患者发生DILI的高危人群包括：①饮酒者、孕妇、老年人、儿童等；因急性肝病入院的老年患者中有40％为药物性肝病，儿童急性白血病患者肝损伤发生率达到45%。②伴用其他药物者，如抗细菌、抗真菌药物，如果无法避免使用肝损伤风险较大的抗肿瘤药物则应适当减量，更需要注意的是化疗同时，应尽量避免两种以上CYP450抑制剂合并使用。③有特定药物发生不良反应病史的患者。④有基础疾病的患者（如获得性免疫缺陷综合征、糖尿病等）。⑤有遗传因素的患者，遗传因子包括控制药物代谢、解毒和转运的基因，以及影响细胞受损和修复的基因。⑥有病毒性肝炎等慢性肝病者，合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率达35%~65%。⑦肝脏移植患者：既往有原发性硬化性胆管炎史。⑧伴有糖尿病或肥胖，尤其是中心性肥胖者。⑨合用免疫抑制剂者：糖皮质激素类（泼尼松、地塞米松）、环孢素A、单克隆抗体等。⑩溶血、移植和输血也是发生肝损伤的高危险因素。
（三）导致血液病患者DILI的常见药物
已知全球有1100多种上市药物具有潜在性肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药（NSAID）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、小分子及大分子抗肿瘤靶向药物、某些生物制剂和传统中药、天然药等。不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可导致不同类型的肝损伤。在西方国家，DILI大部分是由过量或长期使用扑热息痛引起，约占41%，其次是抗生素。而在亚洲，中草药是常见的引起DILI的原因，并呈上升趋势。国内有调查发现其他相关药物涉及非甾体类抗炎药物（8.7%）、抗生素（17.6%）、抗肿瘤药物（15%）、激素类药物（14%）、免疫抑制剂（4.7%）。
1．抗肿瘤药物：
抗肿瘤药物引起肝损伤占DILI的20%~25%，抗肿瘤药物可能通过以下3种途径引起肝损伤：直接损伤肝细胞；使肝脏基础疾病加重，特别是病毒性肝炎；由于潜在的肝病改变抗肿瘤药物的代谢和分泌，使药物在体内作用时间延长，增加化疗毒性。
（1）烷化剂
a．环磷酰胺偶有引起肝功能异常的报道，常见于骨髓移植的患者，表现为肝静脉闭塞病（VOD）。
b．异环磷酰胺引起肝功能异常不常见，发生率仅为3%。
c．卡氮芥可在26％的患者中表现出肝毒性，表现为AST、ALP、胆红素升高。
d．白消安可在高剂量或移植下引发VOD，少数可见淤胆型肝炎。
（2）抗代谢类
a．甲氨蝶呤大剂量使用时可引起60%~ 80％的患者转氨酶急剧升高[正常值上限（ULN）的2~10倍，但通常1~ 2周内自行恢复，长期小剂量使用可引起肝硬化和肝纤维化，偶有在肝纤维化基础上引起肝癌的报道。
b．阿糖胞苷的肝毒性常见，37%~ 85％的白血病患者应用时出现肝功能损害，表现为ALT和AST升高。尤其是高中剂量阿糖胞苷治疗易出现DILI。
c．吉西他滨通常引起一过性转氨酶升高，胆红素升高时引起肝毒性的风险增加。
（3）蒽环类药物及类蒽环类药物
a．阿霉素的肝毒性反应少见，表现为特异性反应，转氨酶及胆红素升高。
b．米托蒽醌主要是高胆红素血症时，米托蒽醌清除减少，引起一过性转氨酶升高。
c．氮烯咪胺引起肝功能异常的报道少见，但可引起危及生命的暴发性肝功能衰竭（急性血管闭塞）。
（4）作用于微血管的抗肿瘤药物
a．长春碱类在5%~8％的患者中可引起一过性转氨酶升高。
b．依托泊苷在大剂量使用时可引起VOD，严重时危及生命。
c．紫杉类通过肝细胞色素P450代谢、胆汁排泄。转氨酶、ALP的轻度升高会降低紫杉醇的清除，增加药物不良反应。
（5）铂类药物
标准剂量顺铂可引起转氨酶轻度升高，偶引起脂肪变性和胆汁淤积。
（6）砷剂
亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病时可通过氧化应激过程导致肝脏损伤，主要表现为肝酶水平的升高，发生率为10%~32%。
（7）左旋门冬酰胺酶及PEG-培门冬酶也可引起肝功能损伤，罕见引起急性肝坏死。
2．分子靶向药物：
（1）伊马替尼通过细胞色素P450代谢，1%~5%的患者出现ALT/AST升高，通常在治疗第1年出现，有严重肝不良反应的报道。在一项186例慢性髓性白血病患者的Ⅱ期临床试验中，在持续给予8个月的达沙替尼后，52％和60％的患者分别检测出血清中ALT和AST明显增高。尼洛替尼引起的胆红素升高相对多见，但有研究显示尼洛替尼可降低尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（广泛分布于机体各种组织，以肝脏中活性最高）的活性，从而导致高胆红素血症的发生，其治疗时引起的胆红素水平升高并不是由于肝损伤所致。
（2）Ph阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者化疗同时应用伊马替尼，可加重肝功能异常。
（3）利妥昔单抗通过特异性与B细胞上的CD20抗原结合，启动介导B细胞溶解的免疫反应，可消耗B细胞，抑制B细胞功能，在使用利妥昔单抗治疗的恶性淋巴瘤患者中，易发生包括暴发性肝炎在内的乙型肝炎病毒（HBV）再激活相关的肝功能衰竭和死亡。
（4）硼替佐米主要通过细胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代谢，少量经过2D6和2C9代谢，主要代谢途径是去硼酸化，钟玉萍等报道1例患者出现ALF，经停用硼替佐米及保肝治疗后肝功能恢复。
（5）地西他滨长期应用可引起肝功能异常，主要是ALT和AST明显增高。
3．免疫抑制剂：
（1）回顾性研究显示硫唑嘌呤不良反应中肝功能损害比例达38.3%，主要类型为黄疸，或合并胆汁淤积的混合型黄疸。
（2）环孢素A致肝损伤的发生率为10%~50%，肝毒性最常见的表现为高胆红素血症。
（3）巯嘌呤常见的肝脏不良反应为淤胆型黄疸或肝内胆汁淤积。
（4）再生障碍性贫血患者进行异基因造血干细胞移植时应用抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白，易加重肝功能的损伤程度。
（5）雄激素类药物具有肝毒性，有研究报道会引起胆汁淤积型黄疸，且与肝脏的病理改变具有相关性，如肝紫癜、肝局灶性结节增生、分化良好的肝细胞瘤、肝细胞癌。
（6）来那度胺最常见的肝脏损伤为肝酶异常，表现为肝细胞损伤和（或）胆汁淤积。早期发现肝酶升高通常较轻，可自愈，且不进展至严重的肝毒性反应。来那度胺诱发的严重肝损伤病例相对较少，并显示出特异质特征。来那度胺严重肝损伤的诱发因素包括肝酶基线升高、病毒性肝炎病史、合并使用肝毒性药物及高龄。
4．抗生素：
抗细菌和抗真菌药物引起的肝损伤占DILI约13%。
（1）碳青霉烯类：纳入5 026例患者的系统研究显示使用美罗培南致肝酶升高比例为1.6%~4.3%。美罗培南肝损伤发生率略高于亚胺培南。2007年的纳入样本量为6154例患者的系统评价结果与之相似。
（2）喹诺酮类：该类药物中曲伐沙星因频发重症肝损伤而被终止销售。
（3）四环素类：四环素引发的肝损伤主要出现在采用大剂量静脉给药的患者，呈类似于Reye综合征的微小囊状脂肪肝的症状，有时病情严重。米诺环素所致肝损伤的发生率较高，有很多重症、甚至死亡病例的相关报道。
（4）氨基糖甙类：阿米卡星或庆大霉素可引起肝胆系统酶的升高，妥布霉素可引起胆汁淤积，卡那霉素可引起肝损伤。
（5）抗真菌药物：氟康唑导致转氨酶水平升高的发生率约为25%。在经验治疗的血液病患者中，肝酶升高的比例卡泊芬净为12.5%，两性霉素为14.3%；总胆红素（TBIL）升高的比例卡泊芬净为9.4%，两性霉素为10.7%。伏立康唑引起肝功能损伤的发生率约为3%。
5．非甾体类抗炎药：
为欧美国家导致肝损伤的主要药物，如对乙酰氨基酚、阿司匹林等药物。儿童中由药物导致的肝功能衰竭中，其中约15％由对乙酰氨基酚所引起。非甾体类抗炎药物造成肝损伤的机制大多数为特异质反应，少数为直接或者间接毒性。
未完待续~
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