一文读懂不可切除、转移或复发GIST胃肠间质瘤治疗现状
2019-11-01 佚名 肿瘤资讯
胃肠间质瘤（GIST）是消化道最常见的间充质肿瘤，主要由酪氨酸激酶受体KIT和血小板衍生生长因子受体（PDGFRA）突变所致，手术切除是GIST最主要治疗方法，本文将主要描述不可切除、转移或复发GIST的治疗。
胃肠间质瘤（GIST）是消化道最常见的间充质肿瘤，主要由酪氨酸激酶受体KIT和血小板衍生生长因子受体（PDGFRA）突变所致，手术切除是GIST最主要治疗方法，本文将主要描述不可切除、转移或复发GIST的治疗。
沈琳，教授 博导 主任医师，北京肿瘤医院副院长，北京市肿瘤防治研究所副所长，消化肿瘤内科主任，I期临床病房主任，任中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员，中国医师协会外科医师分会MDT专委会主任委员，中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长及内科组组长，中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会候任主任委员等职务，一直致力于消化系统肿瘤精准药物治疗、抗肿瘤新药的I~IV期临床试验与基础转化研究，担任科技部国家重点研发计划“胃癌靶向治疗新技术研究”项目首席专家。
GIST的基本概况
流行病学调查显示，GIST的预估诊断年龄60岁，发病率6.8~14.5／年／百万人。最常见的发生部位是胃（51%），其次是小肠（36%）、结肠（7%）、直肠（5%）和食道（1%），15%~30% GIST无症状，多在尸检或手术治疗其他疾病时偶然发现。
GIST中KIT突变最常见，达80%，其中外显子11突变占65%，外显子9突变占10%，外显子13和17突变少见。PDGFRA突变占GIST的10%，最常发生于胃部肿瘤，外显子18 D842V是最常见突变，与伊马替尼耐药相关，12和14突变相对少见。虽然多数GIST由KIT或PDGFRA激活突变所驱动，但10%的GIST缺少KIT或PDGFRA突变，称为野生型GIST，此类GIST可能携带琥珀酸脱氢酶（SDH）复合物突变、BRAF突变、KRAS突变或NRAS突变，SDH缺陷GIST最常发生于胃。
既往研究表明，预估GIST术后5年无复发生存率59.9%，术后随访需超过10年，10年后很少再出现复发。手术切除是GIST的最主要治疗方法，对于不可切除、转移或复发GIST的治疗原则基本一致，NCCN指南、ESMO指南和《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017年版）》均推荐酪氨酸激酶抑制剂治疗，伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼分别作为进展期GIST的一线、二线和三线治疗。
一线伊马替尼治疗
Demetri等应用伊马替尼治疗进展期GIST，1年生存率88%。这项研究首次证实伊马替尼用于进展期GIST是一种有效的治疗方法。其后一系列研究不但进一步证实了伊马替尼的疗效，而且确认400mg/d即可获得与800mg/d相似的治疗反应，无进展生存期（PFS，18个月和20个月）与总生存期（OS，55个月和51个月）亦无显着性差异，但治疗相关副反应却更少，不过400 mg/d治疗进展的GIST患者采用800 mg/d治疗是合理选择 。伊马替尼在中国注册临床研究中一线治疗进展期GIST的中位PFS为20个月，与国外临床研究结果一致。
2002年FDA批准伊马替尼一线治疗KIT阳性进展期GIST，通常剂量为400mg/d，部分不可切除患者通过治疗可转变为可切除，并可降低手术风险较大患者的手术并发症。对于伊马替尼标准剂量治疗始终不能达到手术切除的患者应持续伊马替尼治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性，治疗有反应患者不宜中断治疗，会明显增加疾病进展风险。治疗期间如无疾病进展表现，伊马替尼剂量应保持不变。
二线舒尼替尼治疗
目前各大指南均推荐，标准剂量伊马替尼治疗后疾病有限进展的患者可不必立即转换为舒尼替尼治疗，应注意有无手术切除、射频消融以及栓塞等局部治疗的可能，此外在患者可耐受情况下伊马替尼增量至600mg或800mg/d也是选择之一。舒尼替尼二线治疗也是选择之一。如能根据患者耐药后基因改变来选择药物，将更精准治疗。
西方注册临床研究中伊马替尼耐药GIST患者接受舒尼替尼和安慰剂治疗，两组的中位PFS分别为27.3周和6.4周。据此，2006年FDA批准舒尼替尼治疗伊马替尼治疗进展的GIST。后续研究中舒尼替尼采用了2种治疗方案，分别为37.5mg/d连续使用与50 mg/d（4/2）方案，结果表明，两种方案的有效性与毒副反应相似，均可作为治疗选择。舒尼替尼的中国注册临床研究中，伊马替尼耐药GIST的中位PFS为35周，OS为86周。这项研究中舒尼替尼也采用了37.5mg/d连续使用与50 mg/d（4/2）方案，疗效与国外研究结果相似，但中国患者37.5mg/d连续使用的耐受性更好。
三线及后线治疗
无论是伊马替尼还是舒尼替尼治疗，一部分患者最终还会出现耐药。2019年1月FDA批准瑞戈非尼用于治疗伊马替尼和舒尼替尼治疗均进展的患者，西方注册的GRID临床研究中，199例患者随机分入瑞戈非尼和安慰剂组治疗，瑞戈非尼160mg/d连续服用3周休息1周，两组中位PFS为4.8个月和0.9个月，疾病控制率分别为53%和9%。由于瑞戈非尼在中国获批时间较晚，缺少中国患者瑞戈非尼三线治疗的相关数据。
对于伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗均无效患者，其他可用的后线治疗药物还包括索拉非尼、达沙替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼和依维莫司联合酪氨酸激酶抑制剂，但相关数据极少。GIST发病率相对较低，进入末线治疗的患者数量更少，目前国内外均无正式获批的四线治疗药物。对于酪氨酸激酶抑制剂治疗不再获益患者，还可考虑重新引入既往耐受良好且曾经有治疗获益的药物用于姑息症状治疗，可在一定程度上改善PFS和疾病控制率，但持续获益时间较短，因此建议患者参加临床研究。
结语
虽然伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼的出现明显改善了进展期GIST的生存，但GIST领域仍有许多尚待解决的问题：如KIT13、17突变者一直没有疗效特别好的针对性药物；PDGFRA D842V和D816V突变可能对伊马替尼、舒尼替尼与瑞戈非尼治疗原发性耐药；伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗后几乎所有患者不可避免会出现耐药，而目前尚未有四线药物获批。因此需要新的治疗措施进一步改善患者生存，ripretinib、BLU-285等各类激酶抑制剂的研究正在进行中，甚至免疫检查点抑制剂治疗GIST也在尝试中，希望不远的将来会出现更有效的治疗药物。
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