武汉大学黄世文教授AM：根除肿瘤、增强免疫-低功率LED驱动的持续温和光热疗法

实体肿瘤的光热疗法（PTT）因其微创性、高时空可控性、特异性和可重复性而备受关注。传统的高温光热疗法通常需要较高的局部温度（50 - 60℃）和高功率激光才能有效地根除肿瘤。然而，这种策略面临着许多挑战，包括剧烈疼痛、皮肤损伤、对周围组织的热损伤以及可能增加的转移风险。为了克服这些问题，提出了温和光热疗法（mPTT），在低于45℃的温度下实施，减少了副作用。尽管如此，癌细胞的耐热性以及热休克蛋白（HSPs）的上调限制了温和光热疗法的效果，因此这种疗法通常需要与其他治疗手段联合使用，或与抑制细胞保护机制的策略结合，但在彻底根除肿瘤方面，其疗效仍不及高温光热疗法（hPTT）。

为解决上述问题，武汉大学黄世文教授课题组提出了持续温和光热疗法（smPTT）。该疗法将具有高光热转换效率（92.8%）的金纳米聚集体（AuNAs）与低功率（约0.1 W/cm²）的便携可穿戴LED光源相结合。通过单次持续照射，在不同动物模型（如小鼠乳腺癌和黑色素瘤）中成功实现了肿瘤的完全根除，并在超过180天的长期监测中未见复发。与常规的温和光热疗法相比，这一新策略具有更显著的治疗效果，且在安全性上优于高温光热疗法。此外，smPTT还能诱导强烈的免疫反应和免疫记忆效应，这对于防止肿瘤复发和转移至关重要。这项新型光热疗法可能对浅表肿瘤的临床治疗产生重大影响，并为免疫疗法的进一步发展提供新思路。

该研究成果于近日以“High-Efficiency Gold Nanoaggregates for NIR LED-Driven Sustained Mild Photothermal Therapy Achieving Complete Tumor Eradication and Immune Enhancement”为题发表在Advanced Materials。武汉大学化学与分子科学学院24届硕士研究生祁明辉为论文的第一作者，黄世文教授为通讯作者。该研究成果得到了国家自然科学基金项目的资助。

图1.  高效光热剂金纳米聚集体（AuNAs）的制备与表征

作者通过不同分子量的有机碲化物配体调控金纳米颗粒的生长过程，成功制备了具有极高光热转换效率（92.8%）的金纳米聚集体结构。该结构在具有较强组织穿透能力的近红外光一区（700 - 950 nm）和近红外光二区（1000 - 1350 nm）波段展现出广泛而强烈的光吸收，这对于深层肿瘤的治疗及临床转化至关重要。研究表明，即便在较低浓度（25 μg/mL）和较低光照功率（0.1 W/cm²）下，AuNAs也能实现超过20℃的温升，并且具有良好的光热稳定性。通过冷冻电子显微镜对AuNAs进行三维重构，发现其内部存在大量孔隙结构，这极大地增强了局域表面等离子体共振效应。

图2. AuNAs的体外抗肿瘤实验

图3. smPTT的体内治疗效果

图4. smPTT的安全性评价

AuNAs通过其有机碲化物配体破坏肿瘤细胞内的氧化还原平衡，诱导过量活性氧（ROS）生成，并抑制由热效应引发的HSPs，从而克服肿瘤细胞的耐热性，使其对热杀伤更加敏感。通过诱导细胞凋亡，AuNAs有效杀伤肿瘤细胞。在小鼠乳腺癌和黑色素瘤动物模型中，smPTT疗法能够通过单次治疗实现肿瘤的完全根除，并在超过180天的长期监测中未见复发，明显优于常规的温和光热疗法（mPTT）。与高温光热疗法（60°C，10分钟）相比，smPTT所造成的损伤较小，安全性更高。此外，smPTT治疗后的实验小鼠体重无显著变化，血常规指标与健康小鼠无异，主要器官未见明显损伤，进一步证明了AuNAs和smPTT策略的生物安全性。

图5. smPTT后基因转录差异与细胞死亡途径

图6. smPTT诱导的免疫相关基因变化

图7. smPTT诱导的免疫反应

图8. SmPTT抑制肿瘤远端生长和肺转移

基因转录组学分析揭示，smPTT能够有效诱导肿瘤细胞的程序性死亡，并显著激活免疫反应，减弱肿瘤微环境中的免疫抑制。通过监测肿瘤组织及重要免疫器官中的免疫细胞变化，发现smPTT能够有效启动抗肿瘤免疫反应。这一反应通过增强效应T细胞的激活和募集，以及细胞因子的分泌，进一步强化免疫系统的肿瘤杀伤作用。此外，smPTT显著改善了具有免疫抑制性的肿瘤微环境，从而有力促进了肿瘤的完全根除、无复发并延长了生存期。更重要的是，smPTT可以通过增强的免疫反应抑制远端肿瘤的生长和肺部转移，增强免疫记忆效应。

总结

本研究通过有机碲化物配体调控金离子（Au³⁺）还原过程，成功构建了具有极高光热转换效率和HSPs抑制功能的金纳米聚集体（AuNAs）结构。同时，将低功率、可穿戴LED光源与高效光热剂结合，提出了持续温和光热疗法（smPTT）策略，成功实现了4T1和B16皮下肿瘤的完全根除。与高温光热疗法（hPTT）相比，smPTT展现出更高的安全性，且相比现有的温和光热疗法（mPTT），该策略具有更显著的治疗效果。此外，smPTT能够在局部和全身诱发强烈的抗肿瘤免疫反应和免疫记忆，抑制远端肿瘤生长及预防肿瘤转移。未来的研究应关注开发更先进的可穿透组织的光照系统，优化药物递送和光照方案，并进一步与免疫疗法结合，以提升治疗效果和安全性。此外，smPTT策略可能为智能植入式光控设备的研发提供有价值的思路，实现对深部肿瘤、心血管疾病及神经系统疾病等其他疾病的持续精准调控与治疗。

原文链接:

https://doi.org/10.1002/adma.202412191