李勇教授：从指南再看ARB的治疗地位

早在19世纪末，芬兰生理学家Tigerstedt等发现了肾素及其作用。一百多年来，围绕RAS系统机制研究和相关药物研发的成果源源不断，成为心血管病学科近百年重要的学术进展之一。回顾血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）发展史，可以发现它是如何从零到一，最终惠及全球数以亿计的患者。

缘起Ang Ⅱ受体，选定化合物56

20世纪70年代末，武田制药发现了非肽Ang II受体拮抗剂的基本化学结构，并将第一个系列的拮抗剂命名为CV-2198、CV-2973和CV-2961^[1]，武田的这一发现为ARB（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）的研发奠定基础，也使武田制药成为了ARB分子原型的发明者。随后杜邦的科学家将CV-2961进行持续地变换和改良，最终化合物56显示出体外和体内的强效抑制受体和降压活性，特别是它经胃肠道吸收，对肾型高血压大鼠呈现显著降压作用，加之适宜的药代动力学性质，最终将其确定为候选化合物，命名为氯沙坦(losartan)，并进入临床研究。1995年，第一个口服降压的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦上市^[1,2]，同时武田在1996年研发出强效的ARB坎地沙坦。

经过近30年的不断发展和创新，ARB因其降压作用明显、耐受性好，尤其临床试验和循证证据表明其具有对心血管疾病的独特疗效和保护作用，已成为临床常用的一线抗高血压药物之一^[3]。

ARB初露锋芒，渐成降压主角

1999年，我国首部高血压防治指南就将ARB纳入降压一线用药，包括氯沙坦和缬沙坦^[4]。2003年的欧洲高血压指南肯定了ARB的靶器官保护作用，推荐2型糖尿病、糖尿病性微蛋白尿、蛋白尿、左心室肥大和ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）咳嗽的高血压患者首选ARB进行降压治疗^[5]。《中国高血压防治指南(2005年版)》首次提出联合治疗方案，并指出低剂量单药治疗效果不满意可以两种或多种药物联合治疗，并推荐ARB作为联合用药的一部分^[6]。进入21世纪后，ARB类药物地位逐渐攀升，在我国降压治疗中扮演重要作用，为我国高血压患者的有效管理带来曙光。

临床研究稳中求进，药物研发不断创新

随着LIFE、VALUE及SCOPE这三项大型临床试验的发表，进一步确立了ARB作为高血压一线降压药物的地位。2010年更新的《中国高血压防治指南》将更多ARB药物纳入一线降压药，并将ARB适用人群扩展至8个，包括糖尿病肾病、蛋白尿或微量白蛋白尿、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、心力衰竭、左室肥厚、心房颤动预防、ACEI引起的咳嗽及代谢综合征^[7]。《WHO成人高血压药物治疗指南2021版》^[8]、《ESC/ESH动脉高血压管理指南2018版》^[9]和《AHA/ACC成人高血压的预防、检测、评估和管理指南2017版》^[10]等国际指南均推荐ARB作为成人高血压患者的初始治疗，充分肯定了ARB在降压治疗中的重要地位。作为极具创新性的降压药，各国科学家一直深耕研发不断推陈出新。历经多次迭代和革新之后，新一代ARB美阿沙坦钾于2011年在美国获批上市^[11]，武田制药发明的美阿沙坦钾，是ARB发明者，再次发明的新型ARB。其独特的噁二唑环分子结构和酯化及pH控制剂专利技术带来了更高的生物利用度和更强效的降压效果，并且减少了叠氮杂质的风险，开启了ARB治疗的新时代。

小结：安全有效，方兴未艾

随着相关研究证据的不断积累，ARB的降压效果、靶器官保护作用以及对高血压患者远期心血管预后的有益影响均已得到充分论证。其良好的安全性与耐受性，让ARB类药物得到国内外各相关指南的一致推荐，再次充分肯定了ARB在降压治疗中的重要地位。与此同时，围绕ARB类药物的研究也仍未停歇。期待新型ARB的广泛临床应用，带来更多循证医学证据，为高血压患者带来新的获益。

• 复旦大学医学院内科学教授

• 复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师

• 复旦大学博士研究生导师

• 中国国家心血管病专家委员会委员

• 中国高血压联盟副主席

• 中华医学会心血管病分会高血压学组委员

• 中国医师协会高血压专业委员会常务委员

• 中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员

• 国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员

• 中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员

• 上海医学会心血管病学会委员，高血压学组组长

• Felow , European Society of Cardiology ( FESC )

参考文献：

[1] Cardiovascular Drug Reviews. Vol. 15, No. 1, pp. 59-74.

[2] Expert Opin Drug Discov. 2006 Nov;1(6):609-18.

[3] 王京丽,等.国际药学研究杂,2007,34(6):434-438.

[4] 中国高血压防治指南(1999年试行本)[J]. 中国高血压杂志，2000,8(2):94-112.

[5] 山缨,诸骏仁.中国处方药,2004(01):13-18.

[6] 中国高血压防治指南修订委员会,中国高血压防治指南(2005年修订版).北京:人民卫生出版社,2005:1-47.

[7] 刘力生.中国高血压防治指南2010[J].中国医学前沿杂志(电子版)，2011,3(05):42-93.

[8] WHO. Guideline for the pharmacological treatment of hypertension in adults.

[9] Williams B, et al. Eur Heart J. 2018 Sep 1;39(33):3021-3104.

[10]Whelton PK, et al. Hypertension. 2018 Jun;71(6):1269-1324.

[11]J Clin Hypertens (Greenwich). 2021 May;23(5):901-914.