何鼎：癌症治疗迈入新阶段

以纳米技术为基础的治疗药物将为癌症治疗带来一场革命。日前，加州大学洛杉矶分校UCLA的著名美籍华裔教授何鼎（Dean Ho），在The Scientist杂志上撰写文章介绍了用纳米药物对抗癌症的最新进展。

传统的癌症治疗方式主要面临着两个挑战，药物循环时间短和难以对肿瘤位点进行局部治疗。除此之外，癌症药物的毒性和肿瘤演化出的抗性，也一直令医生们头疼不已。癌症药物的毒性可能引起严重的并发症，例如白细胞计数过低和心力衰竭等，这些副作用常导致患者不得不中断治疗。某些癌症治疗所造成的组织损伤甚至还可能致命。在很多情况下，癌症治疗失败都是因为肿瘤演化出了对药物的抗性。为了解决这些问题，确保癌症治疗的安全性和有效性，科学家们正在付出巨大的努力希望将纳米药物应用到抗癌 战争中去。

与传统的抗癌药物相比，纳米药物已经表现出了许多明显的优势，例如半衰期和滞留时间长、靶向效率高、副作用较小等等。目前，纳米化疗药物的临床应用已经取得了很大的进展。一些这样的药物正在进行临床试验，还有一些已经得到了美国FDA的批准。举例来说，Calando制药公司首次向人们展示了纳米颗粒递送的临床RNA干扰（Nature, 464:1067-70, 2010）。BIND Biosciences公司用纳米颗粒将化疗药物与前列腺特异性膜抗原（PSMA）结合起来，减少了药物对肺部和扁桃体的损伤，提高了药物的效力，使药物的用量大幅减少（Sci Transl Med, doi:10.1126/scitranslmed.3003651, 2012）。而Celgene公司的Abraxane（白蛋白结合型紫杉醇）已经是FDA批准的乳腺癌治疗药物，近来该药物又被批准用于肺癌和胰腺癌的治疗。

迄今为止，许多纳米材料都表现出了递送癌症药物的能力，包括二氧化硅、多聚物、金属和碳基材料等。

以纳米颗粒为基础的联合用药近来有研究显示，用纳米颗粒进行多药递送，可以解决复发性癌症的抗性，提高三阴性乳腺癌治疗的效果。此外还出现了一些纳米药物的新治疗方案，例如逐层递送siRNA和阿霉素进行乳腺癌治疗，同时装载siRNA和肿瘤渗透肽以对抗卵巢癌，以及连续服用多种类型的胰腺癌纳米药物等（Adv Funct Mater, doi:10.1002/adfm.201303222, 2014）。这些令人兴奋的方案进一步为纳米抗癌药物的临床应用奠定了基础，令癌症治疗迈入了一个新的阶段，即纳米抗癌药物的合理联合使用。

尽管越来越多的纳米药物得到了临床验证，但纳米药物治疗癌症的潜力还没有被完全挖掘出来。合理设计并联合使用纳米药物是很关键的一步，因为这是能够同时克服多个治疗障碍的有效途径，联合用药策略在癌症和传染病治疗中广为使用。

目前临床上的联合用药主要采用添加法，将最小有效剂量的几种药物结合起来使用，但这种方法没有考虑到药物之间的协同效应。与传统药物相比，纳米药物的联合使用要复杂得多，这也为人们提出了更多的难题。例如，如何在纳米颗粒上搭载靶标多个通路的药物，对肿瘤展开全面进攻？如何决定各个药物的用量？如果在药效和毒性同时增高时，对药物组成进行调整？更重要的是，应该如何评价“优化”的结果？

举例来说，当我们将阻止肿瘤生长、抑制肿瘤抗性、维持白细胞数的纳米药物结合起来时，优化其中一个参数势必会对其他参数产生影响。而这些参数又是因人而异的，需要在表型的基础上进行个性化的用药。此外，联合用药的参数空间很大，例如，若将有10种可能浓度的6种候选药物结合起来，就会产生1百万种组合。

因此纳米医学领域现在亟需新的策略，能够在快速决定药物剂量的同时，优化组合用药的有效性和安全性。在这一方面，依赖于表型应答的反馈系统控制FSC（feedback system control）将大有可为。（PNAS, 105:5105-10, 2008; BMC Systems Biology, 5:88, 2011）值得注意的是，这一方案不仅可以用于体外研究（细胞系和原代细胞），也可以进行临床上的验证。FSC可以在实验结果的基础上不断提出新的组和方式，然后快速给出优化结果，能够将药物动力学和药物效力学纳入考虑。另外，FSC还可以帮助人们进行个性化的联合用药。

总得来说，纳米抗癌药物能够克服传统癌症治疗面临的许多障碍。而合理设计纳米抗癌药物的联合使用，将是癌症治疗的一个重要进步。