Nat Commun:揭示胰岛素样生长因子受体IGF1R激活的分子机制
2019-10-13 佚名 BioArt
一型胰岛素样生长因子受体(Type 1 insulin-like growth factor receptor, IGF1R)属于受体酪氨酸激酶家族(receptor tyrosine kinases, RTKs),胰岛素受体亚家族,位于细胞膜上,可以被胰岛素样生长因子(IGF1或IGF2)激活,引起自身酪氨酸激酶结构域的磷酸化并起始胞内信号传导,调控细胞的生长和分化,以及高等生物的生长、发育、衰
一型胰岛素样生长因子受体(Type 1 insulin-like growth factor receptor, IGF1R)属于受体酪氨酸激酶家族(receptor tyrosine kinases, RTKs),胰岛素受体亚家族,位于细胞膜上,可以被胰岛素样生长因子(IGF1或IGF2)激活,引起自身酪氨酸激酶结构域的磷酸化并起始胞内信号传导,调控细胞的生长和分化,以及高等生物的生长、发育、衰老等各种生命活动。
大多数RTK在被配体激活之前以单体形式存在,配体诱使RTK二聚化,从而使酪氨酸结构域得以靠近并引发自身磷酸化。与其它RTK不同的是,IGF1R自身就可以形成稳定的二聚体,由连接两个单体上α亚基C末端螺旋(简称α-CT)的二硫键介导形成。IGF1R的胞外区由L1,CR,L2,FnIII-1,FnIII-2和FnIII-3结构域组成(后文以L1-FnIII-3,L1’-FNIII-3’来区分两个单体)。IGF1R胞外区晶体结构显示,该受体结合配体前形成“Λ”型的自抑制状态。自抑制状态下,两个弯曲的单体靠L1和FnIII-2’的相互作用维持稳定,FnIII-3和FnIII-3’的距离远至~67?,从而使胞内区的酪氨酸结构域分离。从这个结构可以预测IGF1R的激活过程必会伴随巨大的构象变化。
那么IGF1R如何被配体IGF1激活,构象如何变化呢?2019年10月8日,德州大学西南医学中心白晓辰研究团队和于洪涛研究团队在Nature Communications杂志上发表了 题为Structural basis of the activation of type 1 insulin-like growth factor receptor 的联合研究成果,李婕博士和Eunhee Choi博士为该文的共同第一作者,该工作通过冷冻电子显微镜手段解析了分辨率4.3 ?的全长IGF1R结合IGF1的结构 。
尽管IGF1R以二聚体形式存在,该结构显示激活的IGF1R仅结合一个IGF1分子,整体形成不对称的“Γ”型。在激活初始阶段,IGF1结合在自抑制状态的IGF1R其中一个单体的L1和CR结构域,从而破坏稳定自抑制状态的L1和FnIII-2’的相互作用,促使每个IGF1R单体发生构象变化,从而形成激活的状态。在激活状态下,IGF1同时和两个单体都存在相互作用,从而稳定这个激活状态。
IGF1R的α-CT结构单元在结合IGF1起到非常重要的作用。本文作者发现,在IGF1R的二聚体中,其中一个单体的α-CT结合IGF1后,会同时引起另一个单体的α-CT也发生构象变化,使得这个没有结合IGF1的α-CT不再拥有合适的构象来结合另一个IGF1分子,从而从结构生物学的角度阐述了IGF1R激活过程中存在配体结合负协调性(Negative cooperativity)的原因。
值得注意的是,胰岛素受体(insulin receptor,IR)和IGF1R同属于胰岛素受体亚家族,并有高达57%的氨基酸序列是相同的。白晓辰/于洪涛研究团队近期在eLife杂志上也发表了分辨率3.2 ?的全长IR结合其配体胰岛素(insulin)处于激活态的冷冻电镜结构, 首次清晰阐明了胰岛素激活胰岛素受体的分子机理。与IGF1R显着不同的是,激活IR需要多个(最多4个)胰岛素同时结合两个完全不同的结合位点上(site1和site2)(图3)。结合4个胰岛素分子的IR整体呈现对称的“T”型,与非对称的IGF1R有很大的差异。这表明,不同配体对IGF1R和IR的激活和调控虽有一定的相似性,但也存在很多特异性和不同的机制。总之,这两项相关的工作阐述了信号传导领域几十年未能解决的重要问题,对未来更多的IGF1R和IR的功能研究有深远启发。
原始出处:
Li J1, Choi E2, Yu H3, et al.Structural basis of the activation of type 1 insulin-like growth factor receptor.Nat Commun. 2019 Oct 8;10(1):4567. doi: 10.1038/s41467-019-12564-0.
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