5项研究盘点：宫内环境，后代肥胖和糖尿病
2019-11-14 医咖会 Heath Brothers
目前，糖尿病和作为其诱因之一的肥胖症，已经给全球健康和经济造成了严重负担。近年来，关于疾病的表观遗传，一直是研究热点，而且越来越多的证据显示：代谢健康状况会代代相传，而且特定的宫内环境(暴露)可以对后代的表观遗传学特征产生影响，并与后代表型改变相关。在今年ADA大会上，就有讲者专门对宫内环境与后代肥胖相关性进行了探讨《Is the Trajectory of Body Fatness "Set
目前，糖尿病和作为其诱因之一的肥胖症，已经给全球健康和经济造成了严重负担。近年来，关于疾病的表观遗传，一直是研究热点，而且越来越多的证据显示：代谢健康状况会代代相传，而且特定的宫内环境(暴露)可以对后代的表观遗传学特征产生影响，并与后代表型改变相关。
在今年ADA大会上，就有讲者专门对宫内环境与后代肥胖相关性进行了探讨《Is the Trajectory of Body Fatness "Set" In Utero？》，在报告中，讲者列举了大量流行病学证据及GWAS证据，提示母亲孕前肥胖会影响子代的肥胖轨迹。另外，在之前分享的文章，如《一文盘点：中国糖尿病流行的“罪魁祸首”》，《2型糖尿病的流行：中国饥荒起了多大作用？》，亦曾谈到宫内环境对后代的影响。
今天的这篇文章，将为大家盘点一下近期对于这一主题的相关研究及综述。
研究一
年轻化
儿童肥胖可持续到青春期和成年期
心血管死亡与合并肥胖的时间密切相关
近十年发展中国家持续增长，发达国家进入平台期
然后作者从以下两个方面梳理了各种因素对后代肥胖的影响：
1. 产前相关因素：主要包括孕前BMI，孕期体重增加，妊娠期糖尿病，孕期饮食等十种因素。
2. 分娩类型和产后相关因素：包括分娩类型，出生时体重，母乳喂养，生长速度，睡眠时间等十种因素。
从研究证据强度来看，其中母亲肥胖、低出生体重，2岁内体重的快速增长对后代肥胖影响是最强的。
在文章最后，作者总结了以下几点：
早期营养和环境因素会影响儿童肥胖症的发展。
孕前保持BMI正常很重要，然而需注意的是，这些研究大多是基于后代BMI测量，而不包括后代肥胖指标的测量。
孕期应保持适当的孕期体重增长，避免营养不良，吸烟，过多的游离糖摄入量（超过总能量摄入量10%）。
胎儿出生后2年内，应避免高蛋白饮食、添加糖和含糖饮食的摄入消耗，以及避免体重过度增加。
保证孕期营养，并维持正常体重，并仔细监测婴儿生长情况，以发现体重过度增加。
保证胎儿足够的睡眠时间，应该母乳喂养，并在头两年内食用多样化的饮食。
研究二
这篇文章探讨的是：子代发育期营养过剩与肥胖和2型糖尿病的关系。
这篇文章是今年EASD大会的一个演讲主题，在这篇文章中，作者回顾了母亲糖尿病、肥胖、孕期饮食、孕期体重过度增加和婴儿喂养等因素引起的发育阶段营养过剩，对儿童和青春期肥胖和2型糖尿病风险的病因学影响的文献证据，目的是希望将当前的研究证据转化为临床和公共卫生战略，不仅针对青少年，而且包括围产期，从而打破肥胖和糖尿病的代际循环。
本文作者分别从宫内营养过剩和产后营养过剩两个方面探讨了后代发育期间营养过剩与肥胖和糖尿病的风险：
1. 宫内营养过剩：主要包括母亲糖尿病，母亲肥胖，孕期饮食等因素
2. 产后营养过剩：包括母乳喂养等
文章中列举了大量证据显示：孕妇BMI较高(不仅仅是肥胖)、血糖较高(即使没有糖尿病)、更高的孕期体重增加(不仅仅是超过指南标准)、孕期更高的能量摄入，都是造成脂肪过多，青少年2型糖尿病发病的重要早期相关因素。
而且重要的是，母亲高血糖和妊娠糖尿病，与胰岛素抵抗、葡萄糖指数下降有关，而且早在儿童时代末期就开始了，甚至在考虑到当前的体型和/或肥胖后亦如此，这表明母亲的高血糖对胰岛 β 细胞的发育和功能有特殊的影响。
考虑到发育期营养过剩的这些方面的重叠性质，以及肥胖和2型糖尿病的共同病因，未来的研究需要理清发育性营养过剩的特定方面与肥胖和2型糖尿病风险之间确切机制，为早期干预提供更精准的干预对象和时机。
研究三
这篇文章探讨的是：孕期超重或肥胖对后代糖尿病的影响。
在过去的几十年中，育龄妇女中超重和肥胖症的患病率大幅增加。文中对此列举了相应证据：如调查显示发现，2017年美国18岁至44岁的女性中，肥胖女性超过四分之一。
其实除了超重和肥胖对妇女自身健康的有害后果外，孕期过度肥胖可能会增加妊娠并发症的风险，以及与肥胖相关的后代疾病的风险。在上面《From conception to infancy — early risk factors for childhood obesity》一文中，已经探讨了：孕期各种因素（产前+产后）对子代肥胖的影响，其中母亲肥胖、低出生体重，2岁内体重的快速增长等因素对后代肥胖证据是最强的。
今天分享的这篇文章，是迄今为止规模最大的一项研究，探索了母亲超重和肥胖与后代糖尿病的关系。研究结果显示：与母亲BMI正常的子代相比，母亲超重/肥胖的子代2型糖尿病风险增加（调整各种因素），因此迫切需要以证据为基础的战略，以减少育龄妇女中的肥胖，并降低其后代的糖尿病发病率。
基于研究证据，产前似乎是预防肥胖和T2DM及其并发症的干预措施的自然起点。
然而不幸的是，大多数试图改变孕期行为的临床试验在减少与肥胖相关的并发症方面并无成效，这可能是因为到目前为止的大多数试验都是在怀孕中期开始干预，这可能太晚了。
因此研究人员应该研究针对早期妊娠甚至是孕前阶段的干预策略。例如可以针对在怀孕期间有超重和肥胖历史的妇女在产后期间进行干预，以便在下一次怀孕之前改善健康。此外，为了在人口水平上改善怀孕和后代健康结果，干预将需要超越个体水平的行为改变。
研究四
这篇文章探讨的是：宫内营养过剩对后代肥胖的持续影响，主要是针对妊娠糖尿病。
在既往一些研究中，已经观察到胎儿暴露于GDM（妊娠期糖尿病）与儿童和青春期BMI增加之间呈正相关，然而亦有一些研究显示并无关联，分歧可能是由于使用BMI作为肥胖的唯一标志。
分享的这一项研究，作者是在之前EPOCH研究的基础上，利用纵向收集的肥胖相关数据，一方面探索了在整个童年和青少年期间，暴露于母体GDM和后代多种肥胖指标之间的关联（包括BMI，腰围/身高比，内脏和皮下脂肪），另外还探讨了随着年龄的增长和青春期的过渡，这些联系的大小是否会随着时间的推移而改变。
研究结果显示：宫内GD暴露增加了后代的肥胖症风险，这种影响在生命早期出现，并贯穿整个青春期。而且在这项研究中，作者观察到，相比BMI，在暴露和非暴露人群中，腹部脂肪沉积指标显示出更大的差异（VAT：18%，SAT：23%，BMI：6%）。
另外，研究中，在对母亲孕前BMI进行额外调整后，结果发现，孕前BMI的调整减弱了GDM暴露与后代所有肥胖指标的关联（从BMI 74.6% 到 VAT 32.9%），只有VAT仍显着相关。然而在更大型的高血糖和不良妊娠结局随访研究中（HAPO FUS），观察到了母体GDM和儿童肥胖结果之间关联强度的类似变化，而且在调整了母亲的孕前BMI后，这些关系仍然具有统计学意义[PMID 30648193]。因此作者认为，孕前BMI不应简单地被认为是一种混杂因素。
母亲孕前高BMI，提示母亲和子女共有的肥胖遗传倾向，这可能是为什么在调整母亲孕前BMI后，GDM暴露和后代BMI之间的关系上看到调整的最大衰减的原因。然而，孕妇孕前BMI也是胎儿营养过剩的一种标志，因此，简单地调整母亲孕前BMI可能会使这种关联减弱。
先前的研究试图通过对母亲在GDM诊断之前和之后出生的后代使用同胞配对设计，或者通过直接控制后代肥胖遗传风险评分，来分离母亲传递给后代的母体遗传易感性的贡献，二者都得出结论显示：宫内暴露于GDM对后代肥胖的影响确实代表了一种特定的宫内效应，超越了遗传易感性的传播。
因此，在文章最后，作者表示：未来预防儿童肥胖症的努力应集中在怀孕前和产前阶段，以及产后生活的早期。
研究五
这篇文章探讨的是：肥胖和2型糖尿病的宫内编程。在这篇文章中，作者针对与肥胖和糖尿病相关的各种不同的宫内暴露进行了全面回顾，内容主要包括如下四个方面：
2型糖尿病和肥胖症的宫内暴露和编程：
表观遗传机制
宫内表观遗传变异和代谢编程
干预研究的重要性
在文中，作者列举了大量证据显示胎儿营养不良与营养过剩，感染和炎症，环境化学物质，母亲压力，肠道微生物，父亲等因素对后代肥胖和糖尿病会产生影响，表明宫内环境和随后代谢功能障碍风险增加之间的确切关系，但是其中潜在的机制，直到近些年才被阐明。
即在代谢性疾病的发展中，存在一种表观遗传机制。一系列外源性暴露可影响表观遗传修饰，包括产前环境和成年后生活方式。其中表观遗传修饰包括：DNA甲基化，组蛋白变体/修饰，染色质修饰蛋白和非编码RNA。这些过程可调节DNA特定区域的致密程度，从而阻止或促使蛋白质(如转录因子)进入DNA。
母体暴露（吸烟），母亲营养状况，母亲营养过剩/肥胖会带来后代的一些表观遗传学的改变。如相比未暴露的同性兄弟姐妹，产前暴露于饥荒的人群（年龄：60岁）印记IGF2基因位点的DNA甲基化较少。
以及近期来自该队列的全血基因组分析显示：产前营养不良相关的差异甲基化区域(P-DMR)优先发生在调节区，并以与出生体重和血清LDL-胆固醇相关的区域的差异DNA甲基化为特征，即INSR和CPT1A。因此，P-DMR的差异甲基化与生长和代谢相关的途径有关。
作者在文中，重点强调了生活方式干预对表型的影响，可以通过调整饮食模式影响表观遗传模式。如有研究显示：糖耐量受损或糖尿病患者骨骼肌中PPARGC1A表达下调，而健康男性，在暴露于过量高脂肪饮食5天后，脂肪组织和骨骼肌中PPARGC1A启动子的DNA甲基化增加。
喂养状态亦被证明可以影响DNA甲基化状态，如禁食36小时，可以影响脂肪组织中编码瘦素(LEP)和脂联素(ADIPOQ)的基因的DNA甲基化水平。除此之外，有规律的运动与各种组织中DNA甲基化变化相关。而久坐行为（卧床休息9天）可导致骨骼肌中PPARGC1A DNA甲基化增加，PPARGC1A基因表达降低。另外，近期的研究数据还显示：运动可以调节组蛋白去乙酰化酶(HDAC)，从而进一步诱导在代谢途径中起作用的基因的表达。
在文章末尾，作者表示：尽管越来越多的证据表明：特定的宫内环境(暴露)可以对后代的表观遗传学特征产生影响，但是目前只有较为有限的证据能表明表观遗传变异在介导不良宫内环境与子代代谢健康不良影响中的因果作用。
仍需要进一步的纵向人体研究来强化证据，揭示表观遗传变异在多大程度上可以作为预测早期生命代谢风险增加的生物标记物，从而能够针对那些最有可能受益的人群进行干预。此外，开发表观遗传修饰的治疗药物，以及通过饮食调节表观遗传模式，可能会是将来修改和逆转不良代谢健康轨迹的新方法。
补充阅读：
如何理解基因和环境的关系
一直以来，其实我们都知道，糖尿病是一种基因和环境相互作用引起的疾病，而且是一种多基因参与的遗传性疾病。然而同一个基因，在不同环境中又会表现出不同的功能，因此我们有的时候并不能明确某个基因到底是干什么的。然而我们会想知道：那人和人之间不同患病风险，到底有哪些是基因决定的，哪些是环境决定的，或者说环境到底有多大影响，毕竟基因，我们无从选择。
回答这个问题之前，首先我们需要弄清楚两个概念。一个是“基因的表达”，一个是“基因的版本”。
基因的表达需要开关。基因只能决定怎么给蛋白质编码，然而'要不要'复制一个蛋白质？'什么时候'复制一个蛋白质？这就不是基因本身所能决定的了，这都写在开关里，称之为“转录因子（transcription factor）”。转录因子允许你复制，你的基因才能被“表达”出来。那转录因子又由什么开启呢？由环境开启。这个过程是环境信号 → 转录因子 → 开启基因 → 完成复制。
而“基因的版本”，则是说完成同样功能的一段基因，其中的编码可以有差别。比如同样是制造一种蛋白，有的版本的效率就高，有的效率就低。我听说过这样一个比喻，很形象的描述了‘基因版本’的概念：譬如有二个人，他们的任务都是从A地前往远方的B地，二人各自都有一辆汽车，都是开车去 ， 这个车可以说都是'遗传'来的，我们都有车的'基因'。
其中一个人开的是跑车，另一个开的是越野车，这就是二人的“基因的版本”不一样。跑车在高速公路上跑得快，但是一上在乡村土路就不行了，但是越野车在高速公路上较慢，但是土路上可以更大胆。这是二人各自的“基因表达”的特点。那谁的基因好呢？这个得看看路况才知道。
因此我们可以说：基因的表达由环境决定，基因的版本则是描写了人与人天生的差别。
我们回到这个问题：相对于基因，环境到底能带来多大影响。其实这个是很难量化的，因为无法将遗传和环境彻底隔离，即使就算一出生就被分别领养了，可是在怀孕期间的生长环境对人也有影响啊？
譬如大量研究显示：宫内环境对后代代谢性疾病的发生风险。尽管如此，但我们可以从中得出一个洞见，二者带来的影响其实是不同维度的，基因的版本，可以决定了你的上限，尤其是在经济地位越高的家庭里的孩子，基因的影响就越大；经济条件较差的孩子，环境的影响就越大。但基因的版本，它并不能保证你的下限，这取决于环境与基因版本是否相配套。即使你有好的基因版本（天赋），但能发挥多少，这取决于环境允许你发挥多少。
但是基因版本是如何产生差异的，从达尔文的进化论来看，人都是演化的产物，在生命形成之初，也许基因都是一样的，或者说差别很小，然后经过亿万年的演化，自然选择，才有了不同的‘基因版本’，因此我们可以说：人其实就是环境驯化的产物。
不同的环境造就了不同的‘基因版本’，这个环境并不只是指出生后的环境，而是指从生命诞生开始，最早当然可以追溯到亿万年前，但是从当下来看，宫内环境会是一个很重要的节点。通俗点说，你的起跑线，从在子宫内的胚胎其实就已经开始了，而不是出生后。
而所谓的宫内环境，决不是单指母亲的肥胖，血糖，饮食等因素，包括压力，不健康的生活方式等等，都会对胎儿产生影响。所以这样来看，从明天开始，不对，从今天开始，就应该要开始一个积极的健康生活方式，因为这不光是有利于你自己的健康，更是对你的子孙后代负责，甚至可以说是，功在当代，利在千秋。
参考文献：
1.Nat Rev Endocrinol. 2019 Aug；15(8)：456-478.
2.Diabetologia. 2019 Oct；62(10)：1779-1788.
3.Diabetologia. 2019； 62(8)： 1412–1419.
4.Diabetologia. 2019 Aug 23.
5.Diabetologia. 2019 Oct；62(10)：1789-1801
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