Cell Death Diff：抑制ErbB2内吞降解的去泛素化酶USP2可作为ErbB2阳性乳腺癌的治疗靶标
2020-05-06 QQY MedSci原创
ErbB2过表达定义了一种ErbB2阳性的乳腺癌亚类，其预后不良。目前的研究发现，针对ErbB2的疗法可以大大改善患者的预后，但是，现也已被证实当ErbB2发生突变时患者会出现耐药性。因此诱导ErbB
ErbB2过表达定义了一种ErbB2阳性的乳腺癌亚类，其预后不良。目前的研究发现，针对ErbB2的疗法可以大大改善患者的预后，但是，现也已被证实当ErbB2发生突变时患者会出现耐药性。因此诱导ErbB2降解可能是一种治疗ErbB2阳性乳腺癌并减少突变引起的耐药性的具有潜力的策略。
尽管目前已发现多种HSP90抑制剂可以有效诱导ErbB2降解，但在临床评估中还没有一项能够获得成功。
为了开发靶向ErbB2的新型治疗策略，研究人员探索了乳腺癌中ErbB2的内吞性降解和可逆泛素化作用。研究人员发现抑制HSP90可以通过典型的内体溶酶体途径诱导有效的泛素化和ErbB2的内吞性降解作用。USP2能够与内化的ErbB2相互作用，发挥其去泛素化酶活性防止ErbB2的溶酶体途径降解过程。
USP2的抑制剂ML364能够诱导ErbB2泛素化并加速其代谢。ML364可以增强HSP90抑制剂对ErbB2的促降解作用并提高ErbB2阳性乳腺癌细胞对抑制HSP90的敏感性。USP2与HSP90抑制剂联合可以有效抑制ErbB2阳性乳腺癌移植瘤的生长。
综上，本研究结果揭示了USP2可以通过拮抗ErbB2的泛素化内吞降解过程来保护ErbB2的细胞表面含量，因此，USP2与HSP90抑制剂的联合应用可能是ErbB2驱动的恶性肿瘤的一种新型的治疗策略。
原始出处：
J. Zhang et al. The deubiquitylase USP2 maintains ErbB2 abundance via counteracting endocytic degradation and represents a therapeutic target in ErbB2-positive breast cancer. Cell Death & Differentiation
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