Cell Host Microbe：疟疾免疫疗法新靶点
2015-05-18 佚名 生物谷
疟疾是由疟原虫感染引发的传染性疾病，目前仍是世界上严重的疾病之一。尽管临床上刺激抗疟原虫免疫反应是通过虫体的不断刺激引发，然而最终的免疫反应强度却并不显著。许多研究表明对抗血液中的疟原虫需要活化的T，B细胞，然而T细胞表面的免疫调节分子对于抗疟原虫反应的作用却仍不清楚。 之前的研究发现了疟原虫的感染能够引发免疫抑制分子的表达，比如PD-1，从而抑制特异性淋巴细胞的活性。然而不同于免疫抑制
疟疾是由疟原虫感染引发的传染性疾病，目前仍是世界上严重的疾病之一。尽管临床上刺激抗疟原虫免疫反应是通过虫体的不断刺激引发，然而最终的免疫反应强度却并不显著。许多研究表明对抗血液中的疟原虫需要活化的T，B细胞，然而T细胞表面的免疫调节分子对于抗疟原虫反应的作用却仍不清楚。
之前的研究发现了疟原虫的感染能够引发免疫抑制分子的表达，比如PD-1，从而抑制特异性淋巴细胞的活性。然而不同于免疫抑制分子，免疫共刺激因子在疟原虫慢性感染过程中的作用并不清楚。同样，共刺激因子与抑制因子信号之间是否有相互作用也尚待研究。
在共刺激分子中，有一类叫做OX-40的膜蛋白受体具有重要的作用。OX-40是TNFR超家族的一员，它在T细胞接受MHC-抗原复合体刺激之后会暂时性地表达在T细胞表面。OX-40的信号能够促进T细胞的存活，效应T细胞的分化以及调节T细胞的超敏效应等。
最近，来自美国俄克拉荷马健康科学中心的Noah S. Butler课题组在《cell hostµbe》杂志发表了他们对于OX-40受体在疟原虫感染过程中调节T细胞免疫活性机制的研究。
首先，作者希望了解是否疟原虫感染与OX-40，PD-1的表达具有时序上的相关性。他们比较了来自美国的健康儿童，马里地区的健康儿童与患疟疾并接受治疗一周后的儿童血液样本。结果显示：患病儿童血液中激活T细胞表面OX-40，PD-1的表达量要明显高于患病前的马里儿童血液样本以及美国的儿童样本。同时他们发现这些分子的表达量与样本中的疟原虫数量成正相关趋势。之后，研究者们利用小鼠感染模型进行验证。他们发现OX-40的表达主要集中在疟原虫特异性的CD4+T细胞表面。而且OX-40的表达与PD-1，LAG-3具有明显的正相关性。
为了证明OX-40在疟原虫感染过程中具有生物学效应，作者利用小鼠的疟原虫感染模型，并使用两类不同的OX-40抗体：一类能够产生阻断效应，另一类能够特异性激活OX-40信号。
结果显示：在感染后的第7天到第10天对小鼠使用阻断型抗体a-OX40L能够显著提高疟原虫的感染数量；与此相反，对小鼠使用激活型抗体则显著降低了疟原虫的数量。进一步分析，作者发现这种效应能够特异性提升CD4+T细胞的增殖水平。
为了进一步证实OX-40信号在体内是通过影响CD4+T细胞来控制疟原虫的载量。作者利用抗体清除了小鼠体内的CD4+T细胞并同时进行了上述实验。结果显示，在缺乏了CD4+T细胞后，OX-40刺激性抗体的作用消失了。这一结果说明OX-40信号的功能是通过CD4+T细胞实现的。进一步，作者发现在使用OX-40刺激性抗体后小鼠体内IFN-gamma+CD4+T细胞出现了大量增殖，而有意思的是IFN-gamma-/-小鼠在感染之后并受OX-40抗体刺激后同样出现了同样的CD4+T细胞的大量增殖，同时也有相当的抗原特异性的抗体的表达。这一结果说明疟原虫感染后的IFN gamma+ CD4+T细胞的增殖可能对于病原体的控制有作用，但并不是必要的。
之后，作者证明了OX-40信号能够促进疟原虫感染后多种类型的CD4+T细胞的增殖，例如Th1，Th2，Tfh等，同时还能增强抗原特异性的抗体的产生。
由于PD-1本身也参与了T细胞活性的调节，而且是特异性抑制T细胞的活性。因此作者猜想如果在抑制PD-1活性的同时激活OX-40信号是否能够进一步提升抗疟疾的免疫反应。为了证实这一猜想，作者向小鼠感染模型同时接入PD-1阻断型抗体与OX-40刺激性抗体。在用药的早期（感染后7天），作者发现联合用药确实能够进一步降低疟原虫的数量。然而，在感染后一个月作用，疟原虫的感染出现明显反弹。为了搞清楚其背后的原因，作者通过细胞水平的分析发现在感染后20天，联合用药导致效应性BCL6+CD4+T细胞的大幅减少，同时生发中心的Tfh细胞与B细胞数量也明显减少。这一结果暗示了两种信号通路的交叉产生了某种失衡效应，从而使得B细胞的活化出现了障碍。
进一步，作者通过检测一系列细胞因子，发现血清中的IFN-gamma水平与生发中心的B细胞数量呈反向的相关性。同时，作者还发现过量的IFN-gamma伴随着效应T细胞中T-bet+/BCL6+的比例明显上升。这也解释了Tfh细胞变少的原因。
为了证实这一问题，作者利用上述的IFNgamma-/- 小鼠进行联合用药。结果发现：相比于野生型小鼠，在突变小鼠上的双抗体处理能够产生更多的抗原特异性抗体。
综上，作者揭示了OX-40作为一类T细胞共刺激因子在疟原虫感染中的复杂调控机制。
原始出处：
Ryan A. Zander, Nyamekye Obeng-Adjei, Jenna J. Guthmiller, Divine I. Kulu, Jun Li, Aissata Ongoiba, Boubacar Traore, Peter D. Crompton, Noah S. Butler.PD-1 Co-inhibitory and OX40 Co-stimulatory Crosstalk Regulates Helper T Cell Differentiation and Anti-Plasmodium Humoral Immunity.Cell Host & Microbe, April 16, 2015.DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2015.03.007
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