Science：胆固醇自我调控mTOC1信号的激活，影响肥胖及糖尿病
2017-03-24 Leo.C MedSci原创
这项研究深层次的解释了胆固醇在细胞内的调节以及影响细胞mTOC1信号通路的机理。并位未来对于糖尿病及肥胖的治疗提供了理论基础。
胆固醇是构成细胞膜的最基本的原材料，细胞快速增殖及分化必须依赖胆固醇的及时合成与补充。真核细胞通过长期进化具有了精密的分子机制来测量细胞的胆固醇量从而调节胆固醇的合成速率与吸收，以此来供应细胞的代谢所需的胆固醇需求。对于细胞如何通过识别细胞内的胆固醇水平，以及调节细胞生长的机理研究目前还是非常浅薄的。
在最新一期的Science杂志中，Brian M. Castellano以及其同事报导了细胞内胆固醇通过与SLC38A9与NPC1这两种蛋白的结合，从而调节激活或者抑制mTOC1信号，以及细胞的生长。
mTOC1信号通路是调节细胞代谢及生长的重要信号通路。mTOC1信号通路的失调最终会导致癌症，糖尿病以及肥胖。细胞吸收的脂能过激活mTOC1信号通路从而调控表达促进脂肪酸合成所需要的酶蛋白，以及细胞生长所需的蛋白的转录与表达。
细胞内的溶酶体是分配从膳食中摄取的胆固醇的分拣站。膳食中的胆固醇与脂肪酸通过低密度脂蛋白（Low-density lipoproteins, LDL）的运输，被细胞所内吞后，在溶酶体内被释放从而激活mTOC1信号通路。
研究组发现胆固醇激活mTOC1信号通路是受细胞内SLC38A9与NPC1这两种蛋白的调控。SLC38A9帮助胆固醇结合mTOC1蛋白，从而积累细胞内溶酶体的胆固醇含量。NPC1蛋白干扰胆固醇结合mTOC1蛋白，以及参与从溶酶体中将胆固醇输送到溶酶体外的其他细胞器（内质网等），从而降低溶酶体的胆固醇含量以及关闭mTOC1信号通路。在人或者实验小鼠的NPC1蛋白的缺陷会导致mTOC1信号通路持续激活导致肥胖以及产生胰岛素抵抗力以及糖尿病。
这项研究深层次的解释了胆固醇在细胞内的调节以及影响细胞mTOC1信号通路的机理。并为未来对于糖尿病及肥胖的治疗提供了理论基础。
原始出处：
Brian M. Castellano, Ashley M. Thelen, Ofer Moldavski et al., Lysosomal cholesterol activates mTORC1 via an SLC38A9–Niemann-Pick C1 signaling complex. Science 24 Mar 2017: Vol. 355, Issue 6331, pp. 1306-1311 DOI: 10.1126/science.aag1417
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