阿德福韦酯致范可尼综合征合并低磷性骨软化症1例报告

阿德福韦酯(ADV) 是一种口服单磷酸腺苷核苷酸类药物，2002 年9 月在美国被批准用于治疗慢性乙型肝炎(CHB)，2005 年4 月在中国上市。既往认为ADV 无明显肾毒性； 近年来，有关长期低剂量使用ADV(10 mg /d) 导致肾损伤的报道不断增加。

1.病例资料

患者男性，51 岁，CHB 病史27 年( HBsAg、HBeAg、抗-HBc 均阳性) 。

2007年6月，因肝功能转氨酶明显异常，HBV DNA 定量> 105 拷贝/ml，开始口服ADV(10 mg/d) 抗HBV治疗(2007年6月-2014年12月)。

2014年2月，出现双侧髋关节疼痛，血清25-羟维生素D： 28 ng/ml (30~100 ng/ml)，磷：0.64 mmol/L(0. 9~1. 62 mmol/L)； 钙： 1.8 mmol/L(2.05~2.75 mmol/L) ； 单光子发射计算机化断层扫描： 双侧锁骨、左侧第8~10肋骨、右侧第8~11肋骨、双侧髂骨、右侧股骨颈放射性增高； 正电子发射计算机断层扫描(PET-CT) ： 未见代谢增高影，双侧多根肋骨陈旧性骨折。当地医院诊断： 骨质疏松症。口服骨化三醇( 0.25μg，1 次/d) 、碳酸钙D3(0.6 g，1 次/d) 、阿仑膦酸钠片(70mg，1 次/周)。

2014年12月，双侧髋关节疼痛加重，需搀扶或拄拐杖行走。辅助检查： 血钾3.4 mmol/L (3.5~ 5.5 mmol/L) ，血磷0.7 mmol/L(0. 81~1.45 mmol/L) ； 尿磷7.2 mmol/L； 尿钙3.04 mmol/L； 尿磷23.40 mmol/24 h； 尿钙9.88 mmol/24 h； 血清25-羟维生素D 46.6 ng/ml(8.0~50.0 ng/ml) ； 尿- α1 微球蛋白(α1-MG) 151 mg/L(0~12 mg/L) ； 尿-β2 微球蛋白(β2-MG) 41.5 mg/L(0~0.227 mg/L) ； 尿N-乙酰β-D氨基酸葡萄糖苷酶(NAG)26.5 U/L(0~14.4 U/L) ； 抗核抗体、免疫球蛋白及补体正常。人类白细胞抗原B27阴性； 骨密度： 腰椎L1~L4及左侧股骨颈严重骨质疏松。

诊断为ADV相关性范可尼综合征合并低血磷性骨软化症。

停用ADV，继续口服骨化三醇、碳酸钙D3、阿仑膦酸钠片。停药1个月，骨痛缓解，可独立行走； 停药3个月，骨痛消失，双下肢正常负重。

2015年4月，复查： 血磷、血钙、肾功能、α1-MG、β2-MG 恢复正常。但乙型肝炎病情复发，使用恩替卡韦抗病毒治疗。

2.讨论

ADV是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，口服后，在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。既往认为ADV的肾毒性与药物剂量( ＞30 mg/d) 和疗程相关。

近年发现，长期使用标准抗病毒剂量(10 mg/d)亦可导致近端肾小管损伤，肾小管有机阴离子转运体1 过表达或多药耐药相关蛋白2介导的转运受到抑制时，ADV 在近曲小管上皮内蓄积，高浓度的ADV抑制线粒体DNA 复制，使细胞功能障碍，致使近端小管氨基酸、葡萄糖、磷酸盐重吸收障碍，导致获得性范可尼综合征及继发性低磷性骨软化症，临床表现为肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸盐尿、低血磷和低尿酸等。

本例患者服用ADV80个月后出现逐渐加重的骨关节疼痛，且伴低磷血症、低钙血症症状，肾损伤相关指标： 尿β2-MG、NAG升高，出现严重骨质疏松及自发性骨折，停药后经补充钙剂、磷酸盐治疗，骨关节疼痛症状逐渐缓解，血磷逐渐恢复，支持ADV相关性范可尼综合征合并低磷性骨软化症的诊断。

长期应用ADV应注意观察患者的骨痛等症状，容易误诊为“骨质疏松症”，因此ADV相关低磷血症应引起临床医师足够重视，给予监测血磷、血钙、血ALP、NAG 水平和肾功能等，以早期发现肾小管损伤，必要时可行骨密度、PET－CT 等影像学检查，调整抗病毒药物。