盘点：有关囊性纤维化治疗进展一览
2016-10-20 MedSci MedSci原创
Vertex制药公司宣布，FDA批准Orkambi治疗儿童囊性纤维化！治疗对象为6岁至11岁、F508del突变的囊性纤维化患者。F508del突变是囊性纤维化患者最常见的突变，美国大约有2400名6-11岁患者有这个突变。Orkambi (lumacaftor/ivacaftor)是首个被批准用于治疗含有突变的囊性纤维化儿童患者的药物。在此之前，FDA只批准Orkambi用于12岁或以上患者
Vertex制药公司宣布，FDA批准Orkambi治疗儿童囊性纤维化！治疗对象为6岁至11岁、F508del突变的囊性纤维化患者。F508del突变是囊性纤维化患者最常见的突变，美国大约有2400名6-11岁患者有这个突变。Orkambi (lumacaftor/ivacaftor)是首个被批准用于治疗含有突变的囊性纤维化儿童患者的药物。
在此之前，FDA只批准Orkambi用于12岁或以上患者，随着本次药物适应症年龄的扩大，预计每年可以使用该药物的人数将增加近11000人。FDA批准该药物用于6-11岁儿童患者，是基于一项开放标签的3期临床安全性研究。Vertex CEO Jeffrey Chodakewitz称：能对6岁这么小的儿童患者进行治疗，将是一个重要的里程碑。我们也相信，尽早治疗疾病的根本病因，是很重要的。
此外，Vertex打算在2017年上半年向欧盟提交市场营销授权申请。（文章详见）
本文梅斯医学小编就囊性纤维化治疗重点研究进行汇总，一起学习进步。
【1】Pediatrics：新生儿囊性纤维化筛查结果假阳性父母的心理经历
新生儿囊性纤维化 (CF)的血斑筛查(NBS)结果为假阳性(FP)时，对其家庭造成心理伤害的风险是一种长期的担忧。设计良好的检索和验证测试系统是否能降低风险仍然是未知的。
使用混合方法队列设计，研究人员在安大略湖最大的随访中心获取了前瞻性的数据，数据来源婴儿母亲的自我报道，这些婴儿在证实检测2-3个月后出现CF NBS检测假阳性，在同一地区随机挑选婴儿筛查结果阴性的母亲为对照组。这些母亲完成了问卷调查以评估经历和心理反应。婴儿假阳性结果的母亲进行了定期的访谈。
共有34个婴儿假阳性结果的母亲(回复率，55%)和对照组411人(回复率，47%)完成了调查问卷。选择的心理反应测量结果在新生儿或出生1年后的母亲中未检测到心理痛苦(P > .05)。母亲在被告知阳性结果和随访检测期间担心出现慢性疾病时会感到痛苦，但肯定了医疗筛查系统减少顾虑的价值。
结论：尽管有报道指出婴儿囊性纤维化结果假阳性的母亲会立刻感到悲伤，但选择的心理测试工具并没有发现这些担忧。NBS中心招募的母亲，尽可能的减少了通知和证实结果的时间，确保有经验的专家来谈话和进行随访。这些因素也许可以解释现在最小的心理负担。这个筛查系统反映了其间可能存在一个模式，使 NBS项目可以最小化假阳性相关的心理伤害。（文章详见--Pediatrics：新生儿囊性纤维化筛查结果假阳性父母的心理经历）
【2】柳叶刀：晚期囊性纤维化患者的个体化用药
在《柳叶刀呼吸内科》杂志中，Stuart Elborn及其同事报告了TRAFFIC 和TRANSPORT研究结果，此研究纳入的患者是根据囊性纤维化疾病严重程度对患者进行分层。研究者指出，对于轻度肺疾病患者（ppFEV1 >70）而言，联合治疗的安全性和疗效与整体研究人群相似。作者还给出了研究中最重度囊性纤维化患者（研究基线时ppFEV1＜40）的数据。
虽然样本量较少，但这些结果为联合治疗在这些重要亚组患者中的疗效和安全性提供了重要的见解。首先，重度疾病患者与整体临床研究人群的ppFEV1有相似的绝对值改变。一些次要终点的改善也可见于重度亚组患者，如身体质量指数和发作频率。
不良事件更常见于重度疾病患者。正如预期的，基线处，更加晚期疾病患者的临床症状多于轻度疾病患者。咳嗽、呼吸困难和胸闷症状更常见于lumacaftor/ivacaftor治疗组的更严重的囊性纤维化患者（ppFEV1<40），其中21例患者（40%）咳嗽，14例患者（26%）呼吸困难，4例患者（8%）胸闷，而安慰剂组的严重囊性纤维化患者中，有7例患者（25%）咳嗽，4例患者（14%）呼吸困难，1例患者（4%）胸闷。
接受lumacaftor/ivacaftor治疗的患者中，与轻度囊性纤维化患者相比，呼吸困难更常见于重度肺疾病患者中。如最初研究中报道的，呼吸困难和胸闷症状通常是早期发病，并且随着lumacaftor/ivacaftor的治疗，通常是自限性的。
这些结果是重要的，因其有助于指导在晚期囊性纤维化患者中进行lumacaftor/ivacaftor初始治疗。在初始治疗后，应对这些患者询问呼吸道不良反应，并密切监视可能增加的呼吸道症状。（文章详见--柳叶刀：晚期囊性纤维化患者的个体化用药）
【3】JCI Insight：囊性纤维化患者使用沙丁三醇可减轻肺部症状
研究人员对一种名为氨丁三醇的药物（Tham）的杀灭呼吸道细菌的效果进行了分析。目前在美国,Tham被批准以注射的形式用于治疗代谢性酸中毒。
研究人员发现，吸入雾化碳酸氢盐可降低ASL酸性,但效果只持续大约30分钟。若使用Tham则可提高CF猪和人类患者ASL的pH值。此外，他们发现Tham可杀灭CF猪痰液标本中的细菌。研究人员指出，Tham可提高ASL pH值至少2个小时，并且增加患者杀灭细菌的能力。
研究人员还测试了氨丁三醇盐溶液（高渗盐水）的效果。众所周知盐溶液有助于清除CF患者的肺部黏液，但会降低机体的抗菌能力。研究人员发现,氨丁三醇盐溶液可增加患者痰液pH值,提高杀灭细菌的能力。
研究人员认为，Tham和食盐水联合使用用于CF患者可能效果更好。 （文章详见--JCI Insight：囊性纤维化患者使用沙丁三醇可减轻肺部症状）
【4】Am J Respir Crit Care Med：新的研究发现或可延长囊性纤维化患者的生存期
近日，一项新的研究发现一种蛋白酶抑制剂（QUB-TL1）可阻断细胞中的离子通道从而显著减少气道炎症和感染的周期，研究人员表示，该分子或可延长肺囊肿性纤维化患者的生存期，该研究发现已在线发表于American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine。
该研究小组来自于英国贝尔法斯特女王大学，他们解释了QUB-TL1如何阻止上皮钠通道ENaC的激活。实验中发现，该分子具有改善气道水合作用的潜能，且可显著改善粘液的清除。
该研究的通讯作者Lorraine Martin，来自女王大学药学院，说道：“这或可以预防感染和炎症慢性循环所造成的严重肺损伤，并可改善患者的生活质量以及预期寿命。”囊性纤维化（CF）是一种遗传性疾病，可损害内脏器官，尤其是肺和消化系统。据WHO统计显示，全球约100000人患有CF。
随着治疗方法的不断提高，CF成年患者的数量也在稳定增加。仅30年前，CF患者还无法活到成年。而现在，约一半的CF患者可度过30岁，有的甚至可存活到50多岁和60多岁。（文章详见--Am J Respir Crit Care Med：新的研究发现或可延长囊性纤维化患者的生存期）
【5】Nature：科学家发现引发囊性纤维化的关键蛋白互作机制
近日，一项刊登在国际著名杂志Nature上的研究论文中，来自斯克里普斯研究所（TSRI）的研究人员通过研究发现，引发多种囊性纤维化的突变蛋白可以和错误的“细胞邻居”发生频繁的交流，而错误的“细胞邻居”并不具有正常的功能而且会发生过早降解。通过有效移除这两者之间的“交流”，研究者就可以部分恢复突变蛋白的正常功能，相关研究或为后期开发新型疗法来治疗囊性纤维化提供帮助。
研究者John R. Yates表示，我们所鉴别的特殊蛋白及其相互作用或为开发新药来治疗囊性纤维化提供思路，囊性纤维化患者常常会遭受持续性的感染及肺部粘液的形成，而目前有多种处理这种症状的疗法，比如抗生素等，然而并没有有效的疗法来彻底帮助恢复肺部的功能；文章中研究者认为，对特殊的囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（CFTR）的深入理解或可帮助开发囊性纤维化的新型疗法，很多患者机体中都携带有ΔF508突变，而该基因可以编码CFTR，使得该蛋白不会进行正确的折叠以及功能的正确发挥。
更有意思的是，此前研究发现，突变的CFTR可以在低温下恢复正常功能，而冷冻患者明显不太实际，但相关研究发现突变的CFTR或许是具有一定功能的，为此研究者希望寻找新型的候选药物来模拟该蛋白在低温下的表现。最新的研究中，研究人员利用名为净化蛋白识别的技术（CoPIT）来对细胞样本进行分析，这种新技术可以帮助鉴别蛋白且进行数据分析，在该技术的帮助下，研究人员鉴别出了几乎同CFTR相互作用的每一个蛋白。（文章详见--Nature：科学家发现引发囊性纤维化的关键蛋白互作机制）
【6】NEJM：联合用药改善囊性纤维化蛋白质不足
研究人员进行了两项随机、双盲、安慰剂对照实验,在两项研究中,患者被随机分配接受lumacaftor治疗(600 mg 1次/d或 400 mg 1次/12 h)，联合ivacaftor(250mg/12 h)治疗或分配到安慰剂组，为期24周的治疗。主要终点是在24周时，与基线相比一秒用力呼气容积预测值FEV1（FEV1,一秒用力能呼出的气体容积）。
研究总共纳入1108名患者，这些患者是囊性纤维化跨膜转导调节器(CFTR) 蛋白-Phe508del基因编码最常见突变的纯合子。平均基线FEV1的预测值是61%。24周的结果显示，与随机分配到安慰剂组的参与者相比，联合药物治疗组患者的FEV1平均改善2.6% 到4.0% (P<0.001)。在两个研究中，联合药物治疗患者的肺功能恶化率低30%到39%。治疗组导致住院事件和静脉用抗生素的使用也低。因不良事件而中断治疗的发生率，治疗组为4.2%，安慰剂组为1.6%。
以上研究结果，显示CFTR校正剂和增强剂的联合，以CFTR为目标解决囊性纤维化的根本原因，可使Phe508del CFTR突变纯合子患者获益。”（文章详见--NEJM：联合用药改善囊性纤维化蛋白质不足）
【7】Lancet：CFTR基因治疗对肺囊性纤维化有一定效果
与阳离子脂质体复合的编码CFTR基因的质粒DNA进行基因治疗是肺囊性纤维化患者的潜在的治疗选择。该研究的目的是评估在囊性纤维化患者的非病毒载体CFTR基因疗法的疗效。
在2012年6月12日和2013年6月24日之间，研究人员随机分配140例患者接受安慰剂（n=62）或pGM169/GL67A（n=78），其中116（83％）例患者包括在符合方案集人群。研究人员注意到，在12个月的随访期间pGM169/ GL67A组与安慰剂组有显著的治疗效果，但是不大（3.7％，95％Cl 0.1-7.3;P=0.046）。这一结果显示pGM169/ GL67A组中肺功能稳定，而安慰剂组相比有所下降。研究人员记录在两组之间不良事件没有显著差异。
结论 在1年时与安慰剂相比，每个月应用pGM169/GL67A基因治疗制剂可得到显著但不大的FEV1成效，说明肺功能在治疗组中稳定。在基因疗法适用于临床护理之前，在疗效和应对当前制定响应的一致性还需要进一步改善；然而，这一研究结果还应该鼓励迅速推出更有效的基因转移载体进入早期临床试验阶段。（文章详见--Lancet：CFTR基因治疗对肺囊性纤维化有一定效果）
【8】NEJM：新型药物组合或为肺部囊性纤维化患者带来福音
近期，一项发表于国际杂志New England Journal of Medicine上的研究论文中，来自美国西北大学的研究人员通过研究表示，两种药物的新型组合或可有效改善肺部囊性纤维化患者的机体健康；相比安慰剂而言，这两种药物：lumacaftor和ivacaftor可以明显改善患者的呼吸及肺部感染状况。
研究者Susanna McColley表示，这种新型药物组合疗法仅在美国就可使得1.5万名患者收益，而欧洲、北美及澳大利亚有将近7.5万人患有因基因突变而引发的囊性纤维化。文章中，研究者对年龄在12岁及以上的1108名个体进行长达6个月的新型药物组合治疗；而引发肺部囊性纤维化的原因和许多不同的基因突变相关，常见的情况是患者携带有两个拷贝的F508del基因突变，这种情况在大约一半的囊性纤维化病人机体中都存在。
囊性纤维化会引发患者机体产生过量的粘液，从而产生慢性肺部感染以及胰腺问题；研究者推测，在美国携带F508del基因突变的个体往往预期寿命仅为37年。药物Ivacaftor是2012年FDA批准一种新药，其可以帮助有效改善携带罕见遗传突变的囊性纤维化患者的机体健康，而另外一种名为lumacaftor的药物是由Vertex制药开发。
当两种药物相互结合后给患者带来的健康改善远大于单一药物的作用效果，而研究者指出，他们目前正在调节针对每一个病人的剂量，以及寻找药物联合后可能带来的副作用；后期还需要更多的研究来阐明两种药物联合的作用机制，研究人员希望本文研究或为后期开发新型治疗肺部囊性纤维化的个体化靶向疗法提供新的思路和希望。（文章详见--NEJM：新型药物组合或为肺部囊性纤维化患者带来福音）
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