两高校研究团队制备新型纳米颗粒诱导肾脏代谢重编程

具有开壳单线态双自由基态的多环芳香化合物，即单线态双自由基，由于其独特的电子结构和性质，近年来在有机电子学、光伏和自旋电子学等领域受到广泛关注。值得注意的是，单线态双自由基的氧化还原性质可调，使其成为生物医学应用中出色的氧化还原活性材料。然而，单线态双自由基在生物系统中的安全性和治疗效果尚未得到探索。

2023年6月9日，天津大学孙哲及清华大学马岚共同通讯在Advanced Materials 在线发表题为“Induction of Metabolic Reprogramming in Kidney by Singlet Diradical Nanoparticles”的研究论文，该研究设计了一种新型单线态双自由基纳米材料——二苯基取代的生物亚甲基(BO-Ph)，其在体外细胞毒性低，体内没有明显的急性肾毒性，并能诱导肾脏器官的代谢重编程。

转录组和代谢组学分析表明，BO-Ph的代谢促进了谷胱甘肽合成和脂肪酸降解，提高了三羧酸和肉碱循环中的中间产物水平，最终促进氧化还原稳态下的氧化磷酸化。BO-Ph诱导的肾脏类器官代谢重编程能够增强细胞抗氧化能力和线粒体功能。该研究促进了单线态双自由基材料在肾脏线粒体异常诱导的临床疾病治疗中的应用。

代谢重编程是一种调节生物能量活动的细胞机制，以应对环境挑战并支持生物过程。

在过去的十年里，代谢重新编程作为治疗策略，能够靶向癌症代谢途径，预防炎症和神经退化，并促进肾脏修复。Warburg效应是对癌细胞增殖进行代谢重编程的经典策略。三磷酸腺苷(ATP)主要通过线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)产生，是一个产生活性氧(ROS)的过程。然而，癌细胞依赖有氧糖酵解，该途径虽然比OXPHOS效率低但更安全，其可以防止ROS的积累。除产生ATP外，维持氧化还原动态平衡也很重要。ROS和谷胱甘肽(GSH)之间的生化反应在氧化还原动态平衡中起关键作用，使用氧化还原活性物质调节GSH已被证明是一种高效的癌症治疗策略。因此，在分子水平上开发能够定制氧化还原活性的新型材料以强化代谢重新编程过程，对于临床应用的发展尤为重要。

自由基是具有未配对电子的开壳化合物，其占据单占分子轨道。在生物系统中，最佳的自由基浓度有助于控制生理功能，但异常浓度会导致细胞损伤。过去的几十年中，单线态双自由基作为潜在的氧化还原活性物质被广泛研究。由于前芳族醌型闭壳和芳族开壳共振结构的共存，单电子和双电子氧化还原物质可以通过恢复芳香性来稳定自身，继而具备明确的多阶段氧化还原两性现象。此外，单线态双自由基的氧化还原行为可以通过改变双自由基指数（y0）、取代基和分子应变来调节。单线态双自由基的氧化还原多样性、磁性和光电特性，使其成为诱导代谢重编程的理想分子平台。与有机半导体领域中单线态双自由基的快速发展相比，相关学者很少关注其在生物体系中的应用，主要是因为单线态双自由基的多环芳香族结构具有潜在的致癌性，且不具备水溶性和生物相容性。

联苯取代生物亚甲基（BO-Ph）诱导的代谢重编程示意图（摘自Advanced Materials ）

该研究开发了一种简便的策略来合成和组装新型单线态双自由基材料——二苯基取代的生物亚甲基(BO-Ph)，并将其整合到生物相容性纳米粒子中，以安全和有效地诱导代谢重编程。线粒体功能障碍在肾脏疾病中起重要作用，纳米颗粒主要通过肾脏的肾小球毛细血管壁排出。因此，该团队建立了一个肾脏器官模型来评价BO-Ph的生物学效应。体外实验表明，BO-Ph在肾脏器官中的细胞毒性较弱。此外，小鼠静脉注射BO-Ph一周的体内安全性评估没有显示出急性肾损伤(AKI)。

值得注意的是，GSH合成在肾脏器官中被激活，以防止生物能量活动中过量的ROS显著改变氧化还原动态平衡。多组学分析进一步表明，BO-Ph代谢（增加脂肪酸降解）促进了三羧酸(TCA)循环和OXPHOS。总之，该研究揭示了有机单线态双自由基纳米颗粒诱导的独特代谢重编程活性，验证了其体内外的生物安全性，并为它们潜在的生物医学应用提供了新的见解。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202301338